JIKEI HEART研究对亚洲人群心血管疾病的启示
方唯一 上海胸科医院 
  2006-10-10   
 
尽管许多试验研究了血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在其他人群中的心脏保护作用，但其在亚洲人群中的临床获益还没有见到大样本的临床报告。JIKEI HEART研究作为一项大规模ARB干预试验首次在日本人群中证实，将血压控制在相同水平时，缬沙坦的心血管保护作用优于其他非ARB治疗。该研究有几项成果：

1、血压控制  JIKEI HEART试验中通过积极的血压控制最终取得了良好的控制结果，研究结束时平均血压达到了131/77mmHg，是迄今大型高血压临床研究中血压控制在最低水平的研究之一。缬沙坦（40-160mg/d）起始剂量为80mg，平均剂量为75mg，以缬沙坦为基础的治疗组与传统药物取得相同的良好血压控制效果。因此，从此试验中可以发现，亚裔患者缬沙坦的用量要略低于欧美患者，而且可以作为高血压治疗的一线用药。

2、主要终点  亚洲患者脑卒中发病率要高于西方社会，缬沙坦在研究中显著减少了卒中的发生达40%，这将会引起临床专家的广泛兴趣。日本人群脑卒中死亡率与发病率比其他心血管疾病高4倍以上，而高血压是导致脑卒中和其他心血管疾病的主要原因。抗高血压治疗药物缬沙坦已显示出独立于降压以外的心血管获益—减少脑卒中40%。

3、对心绞痛的作用  缬沙坦组还减少了65%的心绞痛住院发生率，首次证明ARB对高血压患者心绞痛的发生有预防作用，为高血压伴冠心病患者提供优良心脏保护，带来临床获益。本研究中两组均有11%的患者有心衰病史，试验中以缬沙坦为基础的治疗组降低新发心衰或心衰加重住院率46%。

JIKEI HEART试验进一步加深了人们对亚洲人群心血管疾病的理解。试验既包括门诊患者，也包括住院患者，与其他只包括单一病例来源的随机试验相比更接近临床实际情况，结论的应用价值也更大。JIKEI HEART试验得到的数据是缬沙坦在亚洲其他国家（包括中国）所完成试验的重要补充。研究中所用的药物剂量并不完全相同，通过对数据进行分析可以得出缬沙坦在日本人群中应用的最佳剂量，而这个剂量可能与欧美人群有差异，但对其他亚洲人群有重要的临床参考价值。

JIKEI HEART研究解读
吴弘 第二军医大学长海医院 
  2006-10-10   
 
随着社会的发展，心血管疾病已成为危害人类健康的头号杀手。JIKEI HEART试验使缬沙坦临床获益的结果第一次延伸至亚洲人群，增加了该人群与过去主要的死亡率-发病率临床研究如Val-HeFT、VALIANT和VALUE试验结果的相关性。

该研究共纳入3081例正在接受基础推荐治疗的高血压、冠心病和/或心力衰竭患者。试验进行3年，由于缬沙坦组的明确获益而提前结束。与非ARB治疗组相比，缬沙坦组的心血管事件（主要终点）减少39％，这一巨大获益主要来自下列事件的显著降低，脑卒中40％、心绞痛65％、心力衰竭46％。心血管事件所致的住院率也显著下降33％。

JIKEI HEART研究首次在亚洲人群中证实在降压效果相似的前提下，缬沙坦的心血管保护作用优于其它非ARB治疗。研究提示，抗高血压治疗药物ARB已显示出超越降压作用的心血管获益－减少脑卒中、心绞痛、心力衰竭，其中心血管获益最大的是心绞痛发作的降低。ARB与CCB和/或ACE-I联合治疗可以预防心血管病的发生，但此结果对其他人群的作用还有待于进一步确认，ARB的最适宜治疗剂量以及联合药物治疗方案也需进一步明确。

准确解读JIKEI HEART试验
陈君柱 浙江大学附属第一医院 
  2006-10-10   
 
JIKEI HEART研究通过多中心随机对照前瞻性研究，第一次在亚洲人群中证实了在传统治疗基础上，加用缬沙坦对于高血压患者具有降压外保护作用，在血压控制相同的情况下, 缬沙坦组以下几项治疗终点发生率均显著低于传统药物组:卒中/短暂脑缺血(P=0.028)、因心绞痛住院( P<0.0001)、因心衰住院(P=0.0293)和主动脉瘤破裂(P=0.034)，使缬沙坦临床获益的结果延伸至亚洲人群，具有重要的临床意义。

该试验由研究者启动、指导，并通过周密的药物调整流程达到了两组几近相同的血压控制，避开了目前临床试验中关于厂家主导及血压控制差异两大往往引起研究解读争议的因素，从而最大程度地从设计上保证了临床试验结果的差异是由药物应用差异引起的。但是，与其他头对头的研究不同的是，这个研究采用了一头对多头的比较，从而又为本研究增加了一个人为的混杂因素：我们不能判断临床取得的益处是由于缬沙坦的疗效还是其它药物的副反应。正因为这个混杂因素，尽管本研究首次显示缬沙坦组相对传统药物组对高血压患者心绞痛及主动脉瘤破裂的发生有显著的预防作用，但不能简单地将它归因于缬沙坦的疗效，进一步的亚组分析可能有助于对这个现象作出准确的解读。

JIKEI HEART试验：缬沙坦用于日本高血压和心血管疾病患者病死率和重构研究 
  背景：最近的几项临床研究表明，血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）同时具有心血管和肾脏保护作用。然而这些研究都没有说明亚洲患者包括日本人的情况，日本没有进行过大规模ARB类药物的临床试验。因此，证明这些试验的结果对日本患者有效就很重要。JIKEI心脏研究目的在于研究调查在传统治疗的基础上加用缬沙坦是否能改善日本心血管疾病（高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭）患者的预后。

方法及结果评价：约3000例高血压、缺血性心脏病和/或充血性心力衰竭患者随机分配接受传统治疗或加用缬沙坦治疗（80mg/d）。随访期3年。主要终点是发生任何心血管事件。二级终点包括任何原因引起的死亡、左室体积和功能的改变、肾功能改变、神经内分沁水平和生活质量评估的改变。亚组研究探索对糖尿病、高脂血症患者的影响和联合用药的疗效。

结论：预后的改善将证明ARB治疗日本心血管疾病患者的疗效。

药代动力学
本品口服吸收快，2h达峰值，平均绝对生物利用度约为23%，血浆浓度以双指数方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分别为小于1h和约9h，重复给药动力学没有改变，每日服用一次未出现药物体内蓄积。AUC和Cmax增加大小与剂量范围内的剂量成正比。缬沙坦与血清蛋血（主要为白蛋白）结合率高(94-97%)，稳态分布容积约17L，血浆清除率较低（约2L/h）。被吸收的缬沙坦70%从粪便排泄，30%从尿中排泄，且主要以原形排泄。同食物一起服用后，缬沙坦的吸收减少46%，但不影响其临床疗效，因此缬沙坦可以空腹或与食物同服。
【用法用量】推荐剂量为80mg(1粒)，每日一次，与性别、年龄及种族无关。2周内出现抗高血压作用，4周后作用达最大。未能充分控制血压的患者，日剂量可增至160mg(2粒)或加用利尿剂。本药可与其他抗高血压制剂合用。
对轻到中度肾功能损伤患者或非胆管性及非胆汁瘀积型肝功能不全患者无需调整剂量。
高血压患者服用本药，在血压下降同时不影响心率。
突然停用本药时，不会出现血压反跳和其它临床不良反应。
多剂量服用本药对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸无明显影响。

不良反应
本药的总体不良反应发生率与安慰剂组相似。临床应用中曾观察到的不良反应主要有：头痛、头晕、病毒感染、上呼吸道感染、咳嗽、腹泻、疲劳、鼻炎、背痛、恶心、咽炎及关节痛。不良反应的发生率与剂量和治疗时间长短无关，与性别、年龄或种族无关，尚未知此反应是否与本品治疗有因果关系。
化验指标：
本药偶可引起血红蛋白和血球压积减少。在临床对照试验中，服用本药的患者出现血球压积和血红蛋白明显降低，分别为0.8%和0.4%，安慰剂组为0.1%。
服用本药与服用ACE抑制剂，出现中性粒细胞减少症的患者分别为1.9%和1.8%。
在临床对照试验中，服用本药的患者发生明显的血肌酐、血钾及总胆红素升高者分别为0.8%，4.4%和6%，而ACE抑制剂组分别为1.6%，6.4%和12.9%。
服用本药的患者偶有肝功能指标升高。
本药治疗原发性高血压患者时无需监测特殊的实验室指标。
【禁忌】已知对本品过敏者禁用；妊娠和哺乳期妇女禁用。
【注意事项】
1、低钠或血容量不足的患者：
严重缺钠和（或）血容量不足的患者（如因服用大剂量利尿药），在使用缬沙坦开始治疗时，可能发生症状性低血压。因此，在使用本药前须纠正低钠或低血容量状况。
如果发生低血压，须使患者仰卧，必要时用生理盐水静脉注射。短暂的低血压反应并不防碍进一步治疗，因此一旦血压稳定便可进行继续治疗。
2、肝功能损伤患者：
约70%的缬沙坦以原形从胆汁排除；缬沙坦不经生物转化，因而其全身性影响与肝功能低下无关，所以非胆道性或非胆汁瘀积形肝功能不全患者无需调整剂量；而胆汁型肝硬化或胆道梗阻患者的缬沙坦清除率降低（AUCS较高），这些患者服用缬沙坦时应特别慎重。
3、肾功能损伤患者：
由于缬沙坦肾清除率只占总血浆清除率的30%，故其全身性影响与肾功能之间没有关系，肾功能不全患者服用本品无需调整剂量。
抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统后，敏感患者可能有肾功能改变。对于肾功能依赖肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性的患者（如严重的充血性心力衰竭患者），用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗，可能导致尿少症或进行性氮血症及（罕见）急性肾功能衰竭或死亡。因此，严重肾功能不全（肌酐清除率<10ml/min）患者应慎重用药。
12名因单侧肾动脉狭窄而致的肾性高血压患者短期服用缬沙坦，肾血流动力学、血肌酐或血尿素氮无明显变化。对单侧或双侧肾动脉狭窄患者未进行长期使用缬沙坦的研究。由于影响肾素—血管紧张素—醛固酮系统的药物有可能使单侧或双侧肾动脉狭窄患者的血肌酐或血尿素氮升高，故为安全起见，应注意监测患者的这些指标。
【老年患者用药】无需调整剂量。
【药物相互作用】临床试验未发现本药与下列药物间有临床意义的相互作用：西米替丁、华法林、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲。本药与细胞色素P450酶系统的代谢诱导剂或抑制剂一般无临床意义的相互作用。体外试验表明本药与其他血浆蛋白结合率高的药物如双氯芬酸、呋塞米及华法林无血浆蛋白结合方面的相互作用。与保钾利尿剂（如螺内脂、氨苯蝶啶、阿米洛利）、钾制剂或含钾的盐代用品合用时，可使血钾升高。若必须同用，应注意监测。
【药物过量】虽然无本药过量的经验，但其可能出现的主要症状是明显的低血压。如果是在服药后不久发生，可采用催吐治疗，否则可按常规采用静脉滴注生理盐水。本品与血浆蛋白结合率高，故不太可能经透析被清除。

用24小时ABPM查明的“掩蔽的”高血压和“白大衣”高血压的预后

这是由Ohasama研究10年随访的结果。目的：研究“白大衣”高血压（white coat hypertension; WCHT）及“掩蔽的”高血压(masked hypertension;MHT)者的预后。“掩蔽的”高血压者其血压在诊室测量低于动态血压测量。背景：对 WCHT 的预后意义尚有争议，对 MHT 知道得很少。方法：在一个日本社区普通人群的有代表性的样本中获得 1332 例 （女 872 例 , 男 460 例 ; >=40 岁） 24 小时动态血压测量（ ABPM ）和诊室偶测血压 . 平均随访 10 年 , 了解其存活与中凤发病率。结果：用 Cox 成比例的危险回归模式检查心血管死亡和中风发病率的综合危险。 WCHT （诊室偶测血压 >=140/90mmHg, ABPM 白天血压 <135/85mmHg ） , 相对危险（ RH ）为 1.28; 95%CI 0.76 至 2.14. ） 与持续正常血压者（偶测血压 <140/90mmHg, ABPM 白天血压 <135/85mmHg ）危险无区别 . 但是 , MHT 者（诊室偶测血压 <=140/90mmHg,, ABPM 白天血压 >=135/ ８ 5mmHg; RH 2.13; 95%CI 1.38 至 3.29 ）或 持续高血压者 （偶测血压 >=140/90mmHg,ABPM白天血压>=135/85mmHg;RH2.26;95%CI1.49至 3.41 ）比持续正常血压者 , 危险明显高些。在性别、降压药应用和危险因素水平的亚组分析中，其心血管死亡率和中风发病率有相似的发现。结论：常规的血压测量不能识别有些高危或低危者，但是这些人可应用动态血压监测得到识别。

WCHT----“白大衣”高血压
MHT----“掩蔽的”高血压

有关氯沙坦和缬沙坦的不良反应
　　临床试验表明，与其它抗高血压药物相比，原发性高血压患者对氯沙坦和缬沙坦的耐受性良好。老年高血压患者耐受性亦好，无明显不良反应。2085例服用氯沙坦的患者中只有2.3％因不良反应而中断治疗，而535例安慰剂组的病人因不良反应而中断的为3.2％，氯沙坦的不良反应主要为头痛、头晕和乏力，其咳嗽发生率比ACE抑制剂低，两组差异显著（P<0.01）。外周水肿的发生率与安慰剂组相近，明显低于钙拮抗剂组。此外，氯沙坦对血脂、血糖或其它代谢无不良影响。由于此药可作用于肾素血管紧张素系统，能引起胎儿损伤甚或死亡，因而孕妇禁用[16～19]。在一项临床研究中[20]，缬沙坦组2316人，安慰剂组888人，缬沙坦与安慰剂治疗组出现的不良反应分别为：头痛（4.7％:6.2％）；眩晕（2.1％：2.0％）；咳嗽（0.8％:0.7％）；恶心（0.7％:0.7％）。与药物有关的不良事件在缬沙坦组为15.7％，安慰剂组为14.5％。另外一项研究中，服用缬沙坦的4004例患者，因不良反应而中断治疗的为2.3％，而安慰剂组为2.0％[21]。本药外周水肿的发生率明显低于钙拮抗剂，咳嗽的发生率明显低于ACE抑制剂，对肾功能无不良影响，不干扰血糖和血脂等其它代谢。总之，缬沙坦不良反应发生率低，与安慰剂类似，病人耐受性好。
6　药物相互作用
氯沙坦的药物相互作用在健康受试者中进行了研究。研究表明，西米替丁可增加氯沙坦的曲线下面积大约20％，而不影响E3174的曲线下面积或峰值浓度。同样，Ketoconazole对氯沙坦至E3174的转变及两者的血浆清除无影响。提示与其他肝药酶抑制的药物相互作用不同。相反，另有研究报道肝药酶诱导剂苯巴比妥降低氯沙坦和E3174的曲线下面积。氯沙坦不改变华法令及静脉或口服地高辛的药代动力学[19]。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的应用前景
　　AT1受体拮抗剂是继ACE抑制剂类之后的新一类抗高血压药物。此类药直接作用于AT1受体，许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻－重度高血压病人有较好效果。目前正在进行一项大规模、国际多中心临床试验，比较缬沙坦与氨氯地平在原发性高血压的长期治疗中降低心血管事件的得益，试验入选50岁以上的14400例高血压患者，且合并心血管危险因素和/疾病者，试验历时5a。
　　由于此类药具有独特的作用机制，对血管和肾脏的保护作用，对左室肥厚的逆转和在心衰治疗中的得益，及其良好的耐受性，AT1受体拮抗剂会成为临床上有前途的新一类药物。

高血压联合治疗的用药选择--缬沙坦
    吴平生 南方医科大学南方医院 
日 期  2006-10-10  点击:237
RAS系统抑制药物（如ARBs）可使心血管疾病及其高危患者临床获得益处。但是，迄今为止在亚洲人群中，缺乏大规模试验证实这些益处。

此次欧洲心脏病年会报道的JIKEI研究是一项大规模的前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE），总计入选日本3081例高血压、冠心病和/或心衰患者，应用缬沙坦或非ARB药物治疗高血压，以达到研究不同药物对患者终点事件影响的目的。研究所要降到的目标血压为130/80mmHg。研究主要终点是：心血管发病率和死亡率的复合终点，包括：卒中或TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗。两组最终均达到了目标血压。从血压控制来看，两组没有明显差异。但是主要终点事件缬沙坦组只有92件，而非－ARB组有149件，相比之下缬沙坦组下降了39%。其中脑卒中缬沙坦组为29例，而非－ARB组为48例，两组有显著性差异。因心力衰竭所致的入院病人中缬沙坦组为19例，而非－ARB组为36例，两组相比同样有显著性差异。其它的终点事件如心肌梗死、心血管死亡率和全因死亡率等则没有显著差异。

该研究首次证实缬沙坦降压治疗也可以使亚洲人群获得较大益处，两组应用不同药物均可达到目标血压，但缬沙坦组的病人获得了更多的益处。提示我们在治疗高血压时，不仅仅只考虑血压达标效果，还要考虑哪些药物可以改善预后。