进一步降低脑卒中临床用药ARB能否或缺？-JIKEI HEART试验启示


    编者按：血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是近十多年心血管药物治疗领域里的一大进步，近年发表的多项ARB随机临床干预试验（如LIFE、SCOPE、Val-PREST、CHARM、VALIANT、PRIME及RENAAL）已证实ARB具有明显的心脏、肾脏及血管保护作用，美国JNC7、2003年《欧洲高血压治疗指南》和2005年《中国高血压防治指南》均将ARB列为高血压治疗的起始药物和维持药物。许多降压药物在使血压达标的同时，相应减少了心血管事件的发生，ARB在脑卒中的预防中通过LIEF研究看到了良好的作用，但由于对照药物是β-受体阻滞剂阿替洛尔，从而使ARB类药物预防脑卒中的临床结果受到疑议。本月在巴塞罗那召开的欧洲心血管年会暨世界心脏病学大会（ESC/WCC 2006）上，一项日本Jikei大学医学院完成的缬沙坦大规模临床试验，对此争议问题给出了新的答案。

    当前心脑血管病已成为我国首要死亡原因，约占总死亡的44.4%，而高血压是第一危险因素。在世界范围内，高血压也是最常见的心血管疾病，严重危及人类健康，全球目前约有8亿高血压患者，据2002年中国居民营养与健康状况调查资料显示，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，全国高血压患病人数约为1.6亿，并呈上升趋势。东亚地区特别是中国、日本高血压患者临床特点不同于西方国家，最主要的疾病风险为脑卒中而非心肌梗死。东亚人群分析显示，中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用强度为西方人群的1.5倍，中国七城市脑卒中预防研究表明血压水平与脑卒中发生危险密切相关，收缩压每升高10mmHg，脑卒中危险就增加25%。1997年WHO-MONICA研究报告，北京35～64岁男性脑卒中事件发生率为247/10万人，女性为175/10万人。我国10组人群研究表明，血压水平与脑卒中发病危险呈对数线性关系，基线收缩压每升高10 mmHg，脑卒中发生相对危险增加49%（缺血性卒中增加47%，出血性卒中增加54%）；舒张压每升高5 mmHg，脑卒中危险增加46%。日本脑卒中发病率与中国相似，远高于西方社会，脑卒中死亡率与病残率比其他心血管疾病高4倍。因此，包括中国、日本在内的亚洲人群的心血管病防治重点是预防脑卒中，而积极控制高血压是预防脑卒中的重要措施。
    既往ARB预防脑卒中的获益，是药物作用？还是降压益处？
    在脑卒中的预防和治疗中，涉及ARB的有LIFE、SCOPE和ACCESS研究，ACEI类进行的相关试验包括HOPE和PROGRESS研究等，而有关CCB预防卒中的研究有STONE、Syst.China、ALLHAT和ACTION等。这些大型临床试验有的取得了良好的结果，有的则表现出阴性结果。以VALUE、Val-HeFT、VALIANT、MARVAL等研究为代表的缬沙坦临床试验已证实了ARB类药物可以减少多种不良心血管事件，但对卒中的预防研究，却众说纷纭。
    2001年发表的LIFE研究结果中发现，2组药物在血压下降幅度相同的情况下，以氯沙坦为基础的治疗与以阿替洛尔为基础的方案相比，可以使患者的致死性和非致死性脑卒中的发生率降低24.9%。由于β受体阻滞剂对血管有不良影响，很难说明卒中的减少是氯沙坦的保护作用还是阿替洛尔的不良影响。SCOPE研究中，坎地沙坦治疗组总卒中减少了23.6%（P=0.05），非致死性卒中降低了27.8%（P=0.04），但是在坎地沙坦组和安慰剂组间存在着明显的血压差异，前者多降低了-3.2/-1.6mmHg(p <0.001)。对此ARB类药物对脑卒中的预防是由于降压后获得的，还是药物独特的优势得到上述两个试验还难以确定。
    循证医学新证据解疑释惑：JIKEI HEART 试验
    2004年的MOSES研究中，ARB药物依普沙坦与尼群地平相比，在血压控制基本相同的情况下，对既往发生过脑血管事件的的高血压患者依普沙坦使再发卒中减少了25%（P=0.02），证实了ARB有降压之外的脑血管保护作用。在减少再卒中发生方面ARB优于CCB。但该项研究入选患者为德国和奥地利高血压人群，考虑心血管药物有可能的种族差异性，ARB能否适用于亚洲人群仍存疑虑。近期结束的欧洲心血管年会暨世界心脏病学大会（ESC/WCC 2006）公布的JIKEI HEART试验回答了上述的部分疑问，试验证实在常规的高血压药物治疗下再加用缬沙坦，能够显著改善日本高血压伴心血管疾病患者的死亡率和发病率，使新发或再发脑卒中显著减少40%。
    JIKEI HEART试验作为第一个针对亚洲高血压人群的大型ARB心血管干预试验，共入选3081例20～79岁日本高血压、冠心病和/或心力衰竭患者。基线时患者血压为139/81 mm Hg，已经达标（<140/90mmHg），在抗高血压药物的常规下分为2组，一组采用非ARB类降压药物治疗，另一组则加用缬沙坦，目标血压130/80mmHg。试验结束2组血压均降至131/77 mm Hg。但缬沙坦组获得明显的益处：在加用缬沙坦组心血管事件事件进一步大幅度下降，其中脑卒中降低40%、心绞痛发生下降65%，心力衰竭住院的发生下降46%。值得注意的是，以上缬沙坦的组的好处是在2组血压下降相同的基础上获得的。由此JIKEI HEART研究进一步证实缬沙坦对心脑血管的保护作用不依赖于血压的下降。
    降压药物在脑卒中的防治作用
    在脑卒中一级预防中根据BPLT协作研究分析的结果显示，不同的降压药物均可以使脑卒中的风险降低。ACEI可使卒中风险减少30%，CCB减少了39%，利尿剂或β受体阻滞剂也可以减少39%。这些药物的临床获益与血压的降低的幅度有直接关系。。在卒中二级预防中的PROGRESS研究提示，无论患者有无高血压，培哚普利加吲哒帕胺使血压下降12/5mmHg，卒中危险降低43％。单独应用培哚普利血压降低5/3mmHg，但是对卒中的发病危险没有影响。由此可见，培哚普利带来卒中的减少绝大部分归功于积极的治疗使总体血压降低。众多临床试验和荟萃分析业已证实，大多数药物通过降压疗效使高血压患者获益，正如JNC7所言：“降压治疗能减少卒中事件35%～45%；减少心肌梗死20%～25%；减少心力衰竭50%以上”。我国高血压防治指南也指出：“收缩压每降低10～14 mmHg或/和舒张压每降低5～6 mmHg，脑卒中危险减少2/5，冠心病减少1/6，总的主要心血管事件减少1/3。据我国4项临床试验的综合分析，收缩压每降低9 mmHg或和舒张压每降低4 mmHg，脑卒中危险减少36%，冠心病减少3%，总的主要心血管事件减少34%”。因此，血压下降达标在脑卒中的预防及治疗中具有重要的作用。
    缬沙坦作为ARB类药物之一，JIKEI HEART 试验中表现出对高危高血压患者卒中预防的作用，并不完全与血压的降低有直接的关系，因为在试验过程中，2组患者血压的相同，对此缬沙坦治疗组的获益显然与缬沙坦本身的良好药理作用及器官保护有关。
    JIKEI HEART 试验启示
    体内肾素-血管紧张素系统（RAS）调节着人体血压、电解质、血容量及心、肾血管的结构和功能。人体在病理生理状态下血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)过度激活并与AngⅡ的特异性受体结合发挥生物学效应促进了心脑血管疾病的发生、发展。ARB通过阻断经ACE途径和非经ACE途径产生的Ang II与AT1受体结合，达到降压效应并发挥对心脑血管及肾脏的保护作用。
    JIKEI HEART试验是目前所有大型临床试验中血压降的最低的研究，缬沙坦作为抗高血压一线药物，不仅能够降低轻、中度高血压患者的血压，对于血压已达标的心血管疾病高危患者，还可以使血压进一步下降，从而有效控制和减少了心脑血管事件。此临床试验的获益与缬沙坦的降压外的器官保护有明确的关系。
    世界卫生组织估计每年约有710万人死于高血压并发症。JIKEI HEART试验做为缬沙坦在亚洲最大规模的心血管临床试验，这对我国这样一个卒中高发国家来说具有特殊的意义。临床上治疗高血压有众多的药物，但没有一种是完美的。也没有一种药物能够单独使血压充分控制达标。JIKEI HEART试验也说明，对于心血管疾病高危患者，130/80mmHg的血压目标值在临床上很难达到，因此，医务人员通常对患者采用联合治疗方案，以便更好地控制血压。JIKEI HEART试验正是基于此目标，所有入选患者都接受了常规的传统抗高血压药物治疗，在基线物治疗中，缬沙坦与CCB联合应用的比例达到68%，与我国临床联合用药情况非常一致。结合既往VALUE等研究的结果表明，缬沙坦在亚洲人群中表现出使患者在更大程度上得到临床获益。
    JIKEI HEART试验证明了，缬沙坦对于亚洲人群的高血压患者具有降压外的全面的心脑血管保护作用，再一次验证了Val-HeFT、VALIANT，VALUE等试验的结果，为缬沙坦成为高危患者减少心血管事件的一线用药提供了确切的临床依据。另外，在JIKEI HEART试验中首次证实缬沙坦在与对照组同等降压的基础上可显著减少新发/再发卒中达到40%，降低心绞痛发生达65%，此研究结果提示缬沙坦可在亚洲高血压患者中预防新发和再发卒中发挥重要作用。同时研究还发现缬沙坦无论单用还是联用均能有效降低血压，减少患者多项心脑血管事件的风险，这对于指导未来临床实践无疑具有深远影响。

缬沙坦对高血压病患者内皮功能及胰岛素抵抗的影响

李东宝1，马建国2，王文英1，曹广智1

(1. 心内科；2. 医务科，山东省滨州市中心医院，山东 滨州 251700)

摘要：

目的：探讨缬沙坦对高血压患者血管内皮功能及胰岛素抵抗的影响。

方法：32例原发性高血压患者口服缬沙坦治疗10周前后，采静脉血测定空腹胰岛素及空腹血糖，然后计算胰岛素敏感性指数；采用高分辨率血管外超声法检测治疗前后肱动脉内皮依赖性血管舒张功能。

结果：缬沙坦治疗 10周后病人的收缩压和舒张压均降低，分别为150.6±4.6 vs 125.6±10 DBP：94.6±14.2 vs 80.2±6.7，P<0.05；空腹胰岛素水平较前降低及胰岛素敏感指数均较前显著升高，分别为15.64±3.24vs 10.4±0.54 和-4.36±0.40vs -3.82±0.35，P<0.05。肱动脉内径的基础值及血流介导的内皮依赖性舒张功能明显改善，分别为3.75±0.63 mm vs 4.21±0.42 mm和4.40±0.23 mm vs 8.54±0.55 mm，P<0.05。

结论：缬沙坦能有效降压和改善胰岛素抵抗及肱动脉内皮依赖性舒张功能。

关键词：缬沙坦；胰岛素抵抗；内皮依赖性舒张功能

ARB在高血压治疗中的作用及地位

作者：孙宁玲

    在过去的5～10余年中，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）已经确立了其作为有效抗高血压药物的地位，ARB安全可靠，而耐受性与安慰剂相同。这类药物不仅能够降低血压，对于有心力衰竭、2型糖尿病和肾功能不全的患者，还能提供器官保护作用及其他的益处。然而，我们的医生使用ARB的经验还不够多，对ARB在高血压患者作为初始药物还有些疑虑，到底ARB在临床高血压治疗中的地位到底如何？

一、一些人认为ARB是常规用于ACEI不能耐受高血压患者。这种想法是否正确呢？

　　应当是否定的回答。由于ACEI与ARB虽然有不同抑制RAS激活的途径但确有共同的抑制RAS激活的作用, 同时ACEI又有许多循征医学的证据加上医生们有长期应用的经验, 所以许多人将ARB作为ACEI的替代药物。 而没有作为主动应用的初始药物。事实上ARB与 ACEI有许多的不同。基础研究发现，ARB通过抑制AT1受体，激活AT2受体， AT2受体激活后可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张剂一氧化氮(NO)的生成。已有明确发现,在血管内膜受到损害后以及在冠状动脉血管内皮细胞中AT2受体的激活可以产生抗增殖效应。一般的来说，ARB的选择性越高,说明对AT1受体的选择性越强,对AT2的激活的程度也越大。

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P>　　ARB药物在选择性方面存在着差异。氯沙坦对AT1受体的亲和力比对AT2受体的亲和力大约高1 000倍。替米沙坦对AT1受体的亲和力比AT2受体的亲和力大约强3 000倍。对于依贝沙坦这两种受体亲和力的差异在8 500倍以上,坎地沙坦为10 000倍,对AT1受体亲和力最高的缬沙坦为30 000倍。由于不同的受体亲和力及组织特异性,因此,不同的ARB临床降压效果也有所不同。氯沙坦无剂量依赖性血压下降, 而依贝沙坦、砍地沙坦及缬沙坦在降压中存在随着剂量增加降压疗效增加的特点, 临床治疗高血压时应当关注这种特性。ACEI通过阻断了ACE酶，促进缓激肽生成使得NO增高达到更好的降压效果。他只有对组织的亲和力的高低以决定将压疗效，而没有对受体亲和的特点。因此，ARB的特点决定了其临床降压效果。

二、ARB在高血压的治疗中符合时间治疗学的特征，是一类长效、平稳及强效的降压药物。

　　目前大多数的研究结果显示，高血压、心肌缺血、室性心律失常、心绞痛和心脏猝死的发病呈现日夜节律变化。这些疾病的高峰发作时间均在每天上午6:00～12:00之间，而人的生理因素也遵循某一节律变化。因此，在诊治疾病过程中，掌握这些节律变化，并结合药物的药动学、药效学变化规律，制订最佳的治疗方案，进行时辰给药，将有利于提高药物的疗效，降低药物不良反应的发生。

　　人体的血压在24 h呈现节律性变化：清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值。通常夜间血压下降值大于白天血压的10％，呈杓型曲线。大多数高血压患者的血压波动规律与正常人相似，仅平均血压水平高于正常人，部分患者夜间血压下降小于白天血压的10％，呈非杓型曲线。认识血压的节律性变化规律及其与心脑血管事件的关系，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。理想的降压药物，应能在24 h内平稳降压，降低整体血压水平；显著降低患者清晨血压，阻遏清晨觉醒后的血压骤升，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；同时能够维持夜间血压适度下降，恢复正常的血压模式，有效保护靶器官功能。

　　对于目前的降压药物，应该遵循"时间治疗学"的原则进行客观的评价。美国JNC-VI、JINC-VII和欧洲高血压指南都推荐选用日服一次能够24小时平稳降压的长效降压药，体现了高血压的时间治疗学原则。血压的确定一般以诊所血压作为标准,但不能忽视动态血压测量（ABPM）和家庭自测血压（SBPM）。常规血压测量不能反映24 h血压的节律性变化,动态血压监测可避免白大衣效应和安慰剂效应。 ABPM的监测指标中常用来评价降压药物疗效的有谷峰比值和平滑指数。同时根据ABPM的监测结果可将血压的节律进行分型，依此评价患者的预后。长效降压药物降压平稳、持久，仅需日服一次可控制全天血压，故有较佳的顺应性，ARB就具有这种降压长效、平稳及高效的特点。从目前上市的ARB来看 ，反映降压长效指标的谷/峰（T/P）比值（见右图）均 >50％ 。替米沙坦的T/P值可达95％以上。 如替米沙坦在国外进行的两项分别与氨氯地平和氯沙坦的随机双盲安慰剂对照临床试验证实，替米沙坦早晨服用不仅能够恢复高血压患者的"正常"血压模式，而且降压效果优于氨氯地平和氯沙坦，特别是在给药间隔的最后4小时，即高血压患者的清晨危险时刻，有更强的保护作用。

常用降压药物－谷峰比值
类别                    降压药物                    剂量                    平均DBP谷峰

AIIA                      氯沙坦                    50 mg                    61％～72％

AIIA                      缬沙坦                    80 mg                  60％～70％

AIIA                      伊贝沙坦                    150 mg                    ～ 70％

AIIA                      坎地沙坦                      8 mg                            ～ 85％

AIIA                      替米沙坦                    80 mg                                ～100％


　　反映降压平稳的指标是平滑指数（SI）ARB中依贝沙坦、及缬沙坦及砍地沙坦有较高的平滑指数，说明降压平稳，长期应用避免了血压的过度波动及过度变异造成的器官损害。

　　反映降压强效的指标为血压降低的幅度。ARB在不同的高血压患者中其降压幅度有所不同，有研究发现ARB缬沙坦80 mg 的降压幅度在治疗8周时相当于依那普利4倍剂量（20 mg）的降压幅度，替米沙坦80 mg和缬沙坦80 mg不论是收缩压还是舒张压24 h平均的血压下降幅度均优于氨氯地平5～10 mg。

三、ARB与氢氯噻嗪的固定复方制剂在降压达标起着重要的作用。

　　许多国际临床试验表明：降压达标是减少心脑血管病发生及死亡的关键。由于高血压是多重机制产生的疾病，而降压药物往往是单机制发挥降压效果，因此在降压过程中许多患者使用单药物不足以将血压完全控制到理想水平，由此提出联合用药的治疗原则。 美国JNC7 指出：一级高血压水平单药治疗，二级高血压水平联合用药, 血压水平越高联合用药的比例越大。联合用药有2种方式，一种为处方的临时联合，另一种为固定复方制剂，是小剂量的固定组合。ARB/氢氯噻嗪则（低剂量）就是这样一种固定复方制剂。 此处方组合符合美国FDA的要求，是美国、中国及欧洲指南中推荐的组合。合理的药物结合具有协同降压、不良反应小的特点而且达标率高。 氯沙坦50mg /氢氯噻嗪12.5 mg (海捷亚) 降压的起效时间从原来单药（氯沙坦）的3周提前到1周, T/P比值从原来单药的67％,增加到85％，降压幅度也明显增加。依贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5 mg (安博诺) 从原来单药（依贝沙坦）的起效时间2周提前到1周。T/P 比值 >80％ ，血压降到<90 mmHg的反应率由单药的71％上升到86％ ，明显提高了达标率。因此，这类药由于降压机制的上的互补，而明显提高了降压疗效。目前已经在中国用于高血压患者降压治疗。


2003 ESC/ESH抗高血压药物的联合治疗

　　综上所述，ARB是一种新型的降压药物，由于其特有的降压机制而具有降压有效、平稳、高效的特点。在血压不能完全达标的情况下使用ARB/氢氯噻嗪的复方固定制剂能进一步提高达标率。因此，ARB在高血压的治疗中具有她一定作用和地位。

高血压患者应长期坚持控制血压
    在我们日常的医疗实践中，常常遇到这样的病例：人刚到中年，意气风发，准备事业大干一场，却感到有些力不从心。其中有的人未给予应有的重视，直至出现心肌梗死，或脑中风等严重状况，才被家人或同事送到医院抢救。追询病史，许多人以前有过血压升高的情况，但没有及时就医咨询，或没有按医嘱坚持服药控制血压。
    高血压的最初症状多为疲乏，时有头晕，记忆力减退，休息后可消失。血压明显升高时，可出现头晕加重，头痛，甚至恶心，呕吐。在劳累后、情绪激动等引起血压迅速升高时，症状尤为明显。
    据1999年世界卫生组织和国际高血压学会（WHO-ISH）联合颁布的最新的高血压治疗指南，成年人正常血压为收缩压低于135毫米汞柱，舒张压低于85毫米汞柱。1991年按照过去的标准（高血压为收缩压达到或超过160毫米汞柱，和/或舒张压达到或超过95毫米汞柱），我国进行了高血压抽样普查，资料显示全国高血压患者超过1亿人，患病率为11.8%。如果按照1999年的新标准，可以推断我国的血压患者将大大增加。
    长期高血压会损害心、脑、肾等重要器官，引起并发症，严重时还会危及生命。如长期高血压可导致脑部动脉硬化，容易发生脑动脉痉挛或微型血栓栓塞，严重者可发生脑溢血（出血性中风）或脑血栓形成（缺血性中风），造成病者肢体瘫痪，语言障碍，甚至死亡。长期高血压对心脏的损害可引起冠状动脉硬化，引起冠心病心绞痛， 还可造成高血压性心脏病，心力衰竭等。长期高血压的另一极为重要的后果就是造成肾功能的损害，表现有蛋白质、多尿等，最终发生肾功能衰竭即尿毒症。大量科学研究表明，组织中的肾素??血管紧张素系统活性增高，血管紧张素Ⅱ水平上升，是维持血压持续增高，并导致心、脑、肾等重要器官并发症的罪魁祸首。
    高血压患者的血压存在昼夜波动节律，其血压水平较高，波动幅度较大。研究发现，高血压患者心脏性猝死、非致死性心肌梗死、症状性和非症状性心肌缺血时间的发作，均具有明显的昼夜变化规律。清晨6点钟以后逐渐增多，高峰时间7-10点钟，下午16-20点钟是第二高峰。这种变化规律与血压的波动节律相吻合。研究表明，长效作用的抗高血压药物，能够获得24小时平稳降压，因而减小血压波动的幅度，防止脑卒中和冠状动脉供血不足事件的发生。
    国内外大量临床研究结果证明，高血压患者长期坚持控制血压非常必要。坚持服用抗高血压药物，将血压控制在收缩压低于140毫米汞柱，舒张压低于90毫米汞柱，可明显减少心血管病并发症的死亡率。但是，目前高血压病人得到有效控制率只有20%，高血压并发症的发病进一步增加，因此目前应用的抗高血压药物的降压效果及器官的保护作用不令人满意；同时目前抗高血压药物都不同程度地存在药物的副作用，给病人带来许多痛苦，许多病人由于不能忍受药物的副作用被迫停药，影响了长期有效地控制血压。由此高血压治疗面临许多挑战，而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作为一类全新的抗高血压药物，不仅高效降压，特别是没有副作应的发生，用药安全性高，而且具有脏器保护的强大作用。它的应运而生满足了抗高血压药的要求，并于1999年被WHO-ISH以及我国的高血压治疗指南列为一线抗高血压药物。
    缬沙坦即为此类药物的代表，缬沙坦能够完全阻断血管紧张素Ⅱ与其Ⅰ型受体的结合，从而完全消除血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩，从而起到扩张血管，降低血压的作用，延缓和逆转血管紧张素Ⅱ导致的心脏和血管的重构，更完全地保护心、脑、肾等重要脏器。减少心血管疾患的发病率及死亡率。现有的临床研究资料表明，缬沙坦不会引起咳嗽，其它副作用的发生率与安慰剂对照组相似或更少。研究证明，缬沙坦是一种长效作用的抗高血压药物，每天服药一次，能够获得24小时完全的血压控制，患者长期服用此类药物的依从性依然良好。老年人及肝、肾轻中度损害的病人可以安全使用，并且可以和其他药物一同合用。
    因此，高血压患者应在医生的指导下，选择适合的抗高血压药物，尤应首选具有长效、平稳降压作用的药物，特别是阻断血管紧张素Ⅱ作用的药物，坚持长期、规则地服用。科学地安排自己的工作和生活。恢复规律的弛张有序的生活节奏，保证每天足够的睡眠。参与适当的体育活动，将血压长期控制在正常的范围内。就能够减少心脑血管事件的发生，改善或延缓糖尿病肾脏功能损害的发生和发展，延长患者的寿命。

缬沙坦能够保护性功能

　　一项在意大利开展的临床实验用缬沙坦与传统治疗药物β受体阻滞剂相比较，共比较了160名男性病例，这些病人均为新近诊断患有高血压但又从未接受过治疗的、性功能正常的中年男性。结果发现缬沙坦不具有抑制高血压患者的性功能的作用，并且还可以改善高血压本身对患者性功能的抑制。经过16周的治疗，服用缬沙坦的患者每月性交次数从平均8.2次增加到10.1次，而β受体阻滞剂组则降至3.8次。
　　我们假设了以下三种可能的机制来解释缬沙坦使性活动增加的作用：

　　1、由于缬沙坦良好的降压作用使患者的生活质量指标(一般健康状态、躯体症状、认知功能和工作成绩等)总体得到改善；患者精神良好，思想负担减轻。


　　2、可能与缬沙坦是针对肾素－血管紧张素系统的降压治疗较其它机制的治疗更利于改善性功能障碍。同样针对肾素－血管紧张素系统的降压药血管紧张素转换酶抑制剂，如贝那普利对性功能无不良影响也从侧面支持了这一假说。


　　3、与某种局部作用相关：在一个动物实验模型中，给阴茎海绵体内注射血管紧张素Ⅱ，能引起阴茎海绵体平滑肌收缩并终止自发性勃起，而注射血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（缬沙坦）则使平滑肌松弛，从而导致阴茎勃起，这些结果提示，血管紧张素Ⅱ是抑制勃起功能的一个重要物质，而缬沙坦可以对抗其作用。

缬沙坦对高血压及稳定的肾功能不全病人肾功能的影响 

　　摘要
　　血管紧张素Ⅱ AT1受体拮抗剂已引入临床；然而，有关其耐受性及对高血压及肾功能不全病人肾功能影响的大规模临床试验的信息仍是有限的。一项持续6月的双盲、安慰剂对照、多中心临床试验论证了这一问题。56例高血压及肾功能减退的成年病人入选，除其他降压药外，病人接受血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦（80mg/日）或安慰剂。所研究的肾脏指标包括肾小球滤过率、有效肾血浆流量、肾血流量、血浆肌酐水平、24小时尿白蛋白、蛋白及肌酐排泄率。对药物耐受性也进行了评价。缬沙坦与安慰剂对肾功能指标的影响无显著性差异。二组对药物的耐受性无差异。与安慰剂相比，缬沙坦降低收缩压及舒张压。本试验结果提示在高血压及肾功能减退病人的治疗中，缬沙坦有很好的耐受性及疗效。
　　
　　引言
　　初次介绍血管紧张素转换酶抑制剂时，人们认为该药可引起蛋白尿、肾功能减退、甚至引起膜性肾病。其后的临床研究显示，用标准剂量的ACEI，未发生此类副作用。研究发现ACEI作为降压药可保护高血压及肾功能不全病人减退的肾功能。事实上，在有早期肾病（甚至没有高血压）的糖尿病人中使用ACEI已有定论。
　　虽然ACEI治疗是成功的，但这类药物对肾素－血管紧张素系统的抑制是非特异性的。缓激肽的蓄积可引起咳嗽，有人认为它可造成致命性的血管性水肿。此外，血管紧张素Ⅱ可在ACEI存在时通过非血管紧张素转换酶途径形成。
　　血管紧张素Ⅱ AT1受体拮抗剂与ACEI作用方式的不同在于其阻断AT1受体本身。AT1受体广泛分布于全身，尤其是肾脏的肾小管及肾血管系统。血管紧张素Ⅱ所有已知的相关作用都是通过AT1受体介导的。在肾脏，这些作用包括调节肾血流量（RBF）、肾小球滤过率（GFR）、小管上皮细胞的转运、肾素释放及细胞生长。
　　目前临床已使用AT1受体拮抗剂，并显示其疗效及良好的耐受性。然而，未系统评价其对高血压及肾功能减退病人肾脏的影响。
　　我们进行了一项缬沙坦－AT1受体拮抗剂的前瞻性双盲、安慰剂对照试验，该AT1受体拮抗剂已在原发性高血压病人中显示出疗效及良好的耐受性。我们评价了接受治疗病人的肾功能以了解缬沙坦对肾脏的影响及与耐受性有关的问题。
　　
　　病人及方法
　　病人
　　年龄18－80岁、门诊治疗的男性及女性动脉性高血压（80mmHg 舒张压[DBP] 100mmHg）及稳定的肾功能不全病人符合标准，可入选。稳定的肾功能不全的定义为血浆肌酐水平150－600μmol/L，在3个月的观察期内变化 25％。试验中止的标准包括任何不能耐受的不良事件如坐位平均DBP 120mmHg，血肌酐浓度 600μmol/L，对试验方案无依从性，知情同意时退出。
　　参加试验的所有病人签订了知情同意书。试验得到当地有关的伦理道德委员会同意。试验的进行遵守修订的霍尔辛基宣言及药品临床试验管理规范。
　　
　　研究设计
　　本研究是在德国进行的多中心、随机、双盲、病人间、安慰剂－对照试验。在3个月的停药观察阶段，每月对病人进行评价以证实稳定的肾功能不全，并建立稳定的降压药物治疗以控制血压。病人以1：1的比例随机接受缬沙坦80mg/日或安慰剂共6月。试验期间，除呋喃苯胺酸外，禁用所有的ACEI及利尿剂。整个试验期间，病人继续伴随使用其他降压药以保持80mmHg DBP 100mmHg。
　　基本情况包括体重、心率、血压、常规血液学及血生化、血肌酐、24小时尿分析（蛋白、肌酐及白蛋白排泄）、GFR及有效肾血浆流量（ERPF）。GFR的测量通过51铬－EDTA法。采用99锝－mercaptotriglycine法测定ERPF。尿蛋白排泄的测量采用比色法。根据世界卫生组织指南测量坐位收缩压（SBP）及舒张压（DBP）（休息5分钟后坐位测量2次，平衡至少2分钟后立位测量1次）。双盲治疗期间，于12及24周对肾功能及血液学进行评价；基础及1周、4周进行其他检查，并记录不良事件，其后每4月检查1次。
　　主要因变量是GFR从基础时的变化。次级变量是ERPF、RBF、血肌酐水平、血红蛋白及24小时尿白蛋白、蛋白及肌酐排泄率的变化。
　　耐受性及安全性的主要指标是不良事件报告、明显的肾功能变化及对血压的影响。直立性低血压的定义为从卧位及坐位到立位平衡至少2分钟后DBP下降10mmHg或SBP下降20 mmHg，并伴有脑灌注不足的症状如头晕。其他指标包括体重、心率及实验室检查。
　　
　　统计分析
　　样本量是以检验二治疗组间GFR的差异为 10mL/分/1.73m2、检验水平为双侧5％、统计效率为80％而计算的。假设GFR的标准差为12 mL/分/1.73m2（变异系数为30％），安慰剂GFR为40 mL/分/1.73m2，每组需要23例病人；GFR的标准差为16 mL/分/1.73m2（变异系数为40％），每组需要41例病人。
　　二组试验开始及结束时的GFR用GFR的几何均数表示。为表示二组肾功能的下降，计算终点：基础比值的最小均方。对治疗比较，当标准差随均数增加时，GFR值进行对数转换。通过协方差分析时，调整后的治疗差值进行反对数转换，以估计双侧5％水平平均GFR比值95％的可信区间。次级变量的变化，也是通过协方差进行分析，如GFR一样，其值也需进行对数转换。直接测定ERPF、血红蛋白及血肌酐，并用变化得最小均方表示。RBF的计算如下：
　　
　　RBF=有效肾血浆流量 / 1-血球比积（Ml/min/1.73m2）
　　
　　意向治疗的数据库包括对所分析的变量进行了基础测量及随机化后至少进行了一次测量的病人。所以，病人须完成了至少12周的试验治疗或因血肌酐水平升高而早期退出（短于12周）。对所有随机化病人均应进行安全性及耐受性的评价，其评价为描述性的。
　　
　　
　　结果
　　56例病人进行随机分组；30例接受缬沙坦80mg/日，26例接受安慰剂。56例随机化病人中，缬沙坦2例、安慰剂组4例因治疗时间短于12周而从意向－治疗分析中排除。治疗组间基本情况无显著差异（表Ⅰ）。缬沙坦组基础ERPF的中位数略低。肾功能不全的病因包括肾小球肾炎、间质性肾炎、多囊肾及高血压肾硬化。治疗组间肾脏疾病的诊断无差异。
　　47例病人按计划完成了试验，缬沙坦组4例、安慰剂组5例提前中止。提前中止的原因包括血肌酐升高/ 肾功能恶化（缬沙坦组3例，安慰剂组2例；所有这些病人在停止治疗后血肌酐持续性升高）、不良事件（缬沙坦组头晕1例，安慰剂组恶心1例）、没有依从性（安慰剂组2例）。
　　
　　
　　
　　表Ⅰ. 病人基础情况特征（包括所有随机化病人）
　　特征 缬沙坦（n=30） 安慰剂（n=26）
　　性别，n（％）
　　女 13（43.3） 10（38.5）
　　男 17（56.7） 16（61.5）
　　种族，n（％）
　　白人 29（96.7） 25（96.2）
　　东方人 1（3.3） 1（3.8）
　　年龄（y） 53.711.3 56.013.1
　　体重（Kg） 72.912.5 78.017.4
　　身高（cm） 167.61.1 167.510.5
　　高血压史
　　中位数 8.3 7.3
　　范围 0.9-23.9 0.3-33.8
　　降压药治疗超过3月，n（％） 29（96.7） 25（96.2）
　　基础血压（mmHg）
　　坐位DBP 95.511.0 95.310.8
　　坐位SBP 150.320.4 157.918.0
　　坐位心率（次/分） 74.810.6 73.613.0
　　肾小球滤过率(mL/分1.73m2）
　　中位数 19.5 22.0
　　范围 5.0-70.0 6.0-75.0
　　有效肾血浆流量(mL/分?1.73m2）
　　中位数 34.0 43.0
　　范围 7.0-185.0 7.0-177.0
　　DBP=舒张压；SBP＝收缩压
　　 均数标准差
　　
　　表Ⅱ. 伴随使用降压药的病人数（％）
　　伴随用药 缬沙坦（n=30） 安慰剂（n=26）
　　呋喃丙胺酸 24（80.0） 24（92.3）
　　钙通道阻滞剂 20（66.7） 21（80.8）
　　－阻滞剂 17（56.7） 15（57.7）
　　α－阻滞剂 9（30.0） 11（42.3）
　　可乐定 5（16.7） 3（11.5）
　　肼苯哒嗪 0（0） 3（11.5）
　　长压定 0（0） 1（3.8）
　　
　　
　　二组用药时间的中位数相似：缬沙坦173天（14－203天），安慰剂组169天（4－189天）。大多数病人伴随用呋喃苯胺酸（缬沙坦组80％，安慰剂组92.3％）。多数病人使用其他降压药，最常见为钙通道阻滞剂及－阻滞剂（表Ⅱ）。
　　表Ⅲ所示为GFR资料及终点时的次级变量。终点：基础 比值的最小均方：缬沙坦组为0.82，安慰剂组为0.74，二组间无显著性差异（P=0.557）。事实上，缬沙坦组终点时估计的几何均数高于安慰剂组11％。缬沙坦及安慰剂对ERPF及RBF的影响无显著差异。
　　病人的其他指标见表Ⅳ。缬沙坦组平均血肌酐水平从基础时的320μmol/L升至终点时的357.6μmol/L，与安慰剂相似，后者从310μmol/L升至350.3μmol/L（二组间无显著差异；P=0.796）。缬沙坦组血红蛋白浓度（下降的最小均方为-0.88g/dL）较安慰剂组（0.078）降低。这种降低在缬沙坦组有统计学意义（P=0.002）。
　　缬沙坦与安慰剂组间24小时尿分析无任何显著性意义。缬沙坦组24小时尿白蛋白排泄率轻度降低，而安慰剂组略升高（终点时缬沙坦：安慰剂比值的最小均方为0.78;P=0.0264）。安慰剂组平均24小时尿蛋白排泄略升高，从基础时的1.32.4 g/L升至终点时的1.41.6 g/L，而缬沙坦组从基础时的1.51.9 g/L降至终点时的1.21.5 g/L（终点时缬沙坦：安慰剂比值的最小均方为0.78；P=0.106）。缬沙坦组尿肌酐排泄略增加；安慰剂组无变化（终点时缬沙坦：安慰剂比值的最小均方为1.16；P=0.058）。
　　
　　表Ⅲ. 肾小球滤过率（GFR）、有效肾血浆流量（ERPF）及肾血流量（RBF）分析。数据为意向治疗人群结果
　　GFR（ml/分 1.73m2） ERPF（ml/分 1.73m2） RBF（ml/分 1.73m2）
　　缬沙坦 安慰剂 缬沙坦 安慰剂 缬沙坦 安慰剂
　　几何均数
　　基础 19.2 21.2 36.0 39.4 56.1 60.6
　　终点 17.6 16.5 25.5 36.9 39.6 58.9
　　终点：基础比值的最小均方 0.82 0.74 0.75 1.02 0.74 1.02
　　终点时缬沙坦：安慰剂比值几何均数的最小平方 1.11 0.73 0.72
　　95％CI 0.77-1.590.577 0.48-1.13 0.45-1.15
　　P 0.156 0.164
　　
　　
　　表Ⅳ. 与肾功能有关的其他变量分析
　　血浆肌酐（μmol/L） 血红蛋白（g/dL） 24小时尿白蛋(mg/24h) 24小时尿蛋白(mg/24h) 24小时尿肌酐(mg/24h)
　　缬沙坦 变化的最小均方43.22 变化的最小均方-0.88 终点：基础0.90 终点：基础0.85 终点：基础1.3
　　安慰剂 变化的最小均方47.02 变化的最小均方0.078 终点：基础1.16 终点：基础1.09 终点：基础0.97
　　缬沙坦与安慰剂 终点时的最小均方差-3.80 终点时的最小均方差-0.959 缬沙坦：安慰剂0.78 缬沙坦：安慰剂0.78 缬沙坦：安慰剂1.16
　　95％CI -33.34 ？ 25.73 -1.54 ？ 0.377 0.50 ？ 1.22 0.58 ？ 1.06 1.0 ？ 1.34
　　P 0.796 0.002 0.264 0.106 0.058
　　
　　如不考虑与试验药物的关系，试验期间缬沙坦组有26例（86.7％）、安慰剂组22例（84.6％）出现不良事件。安慰剂组发生大量不良事件反映了病人入选试验时的基础状况；高血压及肾功能不全病人是有病的，常有许多与任何药物无关的主诉。表Ⅴ所示为调查员确认的与治疗相关的不良事件，发生频率 5％。缬沙坦组14例（46.7％）、安慰剂组6例（23.1％）发生了这些不良事件。除缬沙坦组血肌酐升高3例病人中的2例从试验中退出，所有这些不良事件都是轻度或中度。安慰剂组2例血肌酐升高病人中的1例也因类似情况而中断治疗，并被评价为严重。
　　
　　表Ⅴ. 与试验药物相关的常见不良事件
　　不良事件 缬沙坦（％）（n=30） 安慰剂（％）（n=26）
　　眩晕 4（13.3） 2（7.7）
　　血肌酐升高 3（10.0） 3（11.5）
　　低血压 3（10.0） 1（3.8）
　　高钾 2（6.7） 0（0.0）
　　晕厥 2（6.7） 0（0.0）
　　总事件 14（46.7） 6（23.1）
　　 不考虑病人是否继续用试验药物或停药
　　
　　与安慰剂相比，缬沙坦降低血压；这种作用发生于基础降压药物治疗所引起的血压下降之外（图1和图2）。缬沙坦和安慰剂组调整后的均值差：坐位DBP为-7.84mmHg（95％CI为-11.98－-3.70），坐位SBP为-14.27mmHg（95％CI为-22.80－-5.75mmHg），其差值具有统计学意义（P 0.002）。立位DBP及SBP差值结果相似。病人临床未出现明显的体位性低血压。
　　二组心率及体重未见明显变化。4例患者血液学及生化异常，其结果超出了原定义的基础变化的百分比；这些结果由调查员确认具有临床相关性。缬沙坦组1例病人血球比积下降 20％（24.8％），伴血红蛋白下降及红细胞数下降 20％；1例血钾增加20％，1例尿酸增加 50％。安慰剂组1例血糖增加 50％。
　　
　　讨论及结论
　　本试验旨在比较缬沙坦80mg/日与安慰剂对伴有稳定的肾功能不全已接受治疗的高血压病人肾功能的影响及安全性。与安慰剂相比，缬沙坦未引起肾功能临床或统计学上有意义的变化。
　　二治疗组的主要变量GFR均下降；且缬沙坦组的较安慰剂组降得更多。未出现与缬沙坦相关的恶化，此与以前的报告一致。高血压及非糖尿病性蛋白尿病人用氯沙坦及依那普利治疗时GFR保持不变；组织活检证实有肾脏疾病的病人用氯沙坦治疗4月，GFR保持稳定。此结果与缬沙坦80mg/日短期研究的结果一致，该研究显示治疗9周及13周对GFR几乎没有影响。
　　试验期间其他肾功能变量的评价，与安慰剂相比，缬沙坦治疗未引起临床有关的肾功能的任何变化。与以前所报道的氯沙坦的有些结果相反，未发现缬沙坦引起ERPF有意义的降低，而显示出ERPF及RBF的增加。由于病人肾功能不全的程度、健康志愿者的入选、治疗时间、研究设计不同，且在我们的研究中接受治疗的高血压病人继续使用其他降压药，所以，对这些研究进行比较是没有根据的。缬沙坦组蛋白尿减少，此结果与安慰剂相比无统计学意义，但与上面所提到的其他血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂的结果相一致。
　　本研究中稳定的肾功能不全的定义允许在3月的观察期中血肌酐的变化可到25％。临床上这一定义是合理的，但表明有相当大的变化，意味着许多病人是不稳定的。但可以肯定的是本试验中在观察期内的3次检查（每月1次）中，缬沙坦组或安慰剂组肌酐的均数、标准差、中位数、最小值及最大值变化极小。这一结果提示大多数病人在开始双盲治疗前确实是稳定的肾功能不全。
　　终点时缬沙坦引起平均血红蛋白的水平轻度下降（7％），但与安慰剂相比有统计学意义。此结果与缬沙坦的其他大规模临床试验结果相反，这些试验中缬沙坦不影响血红蛋白浓度，也许本试验样本量相对较小，结果具有偶然性。有趣的是，ACEI似乎减弱肾功能不全病人红细胞生成素的作用，可能是因为干扰了血管紧张素Ⅱ的有关作用。，但临床未见此类现象的显著作用。
　　解释降压药物对肾功能的影响时，须观察其对血压的影响。发病初期，肾功能不全病人血压的降低可能有不良影响，长期治疗，可见与血压控制相关的有利作用。本研究中，基础血压控制相对较差，坐位平均DBP缬沙坦组为96mmHg，安慰剂组为95mmHg；相应的SBP分别为150mmHg及158mmHg。治疗后，缬沙坦组的血压下降，而安慰剂组未见降低，这使得组间比较的解释变得复杂，这一结果不是没有预料到的，它与肾功能不全病人中进行的ACEI与安慰剂试验的结果是一致的。
　　尽管使用缬沙坦的双盲治疗期间伴随使用了其他降压药物，但未出现任何不良的药物间相互作用。大多数病人伴随使用了呋喃苯胺酸、钙通道阻滞剂或β－阻滞剂。在原有治疗中加入缬沙坦未发生明显的直立性低血压，仅有3例病人（安慰剂1例）发生与治疗相关的不良事件－轻度或中度低血压。
　　本研究显示与安慰剂相比，接受治疗的高血压病人及稳定的肾功能不全病人使用缬沙坦未对肾血液动力学产生有害影响。此发现为缬沙坦的长期应用研究提供了依据，以验证肾衰中使用缬沙坦可能长期受益。

缬沙坦及卡托普利减少2型糖尿病病人微量白蛋白尿的作用：安慰剂－对照试验

　　摘要
　　此多中心、随机、双盲、安慰剂和卡托普利对照、平行试验旨在评价缬沙坦80mg及160mg对初发的糖尿病肾病病人的疗效及安全性。病人随机接受缬沙坦80mg或160mg一天一次、卡托普利25mg一天3次或安慰剂。122例伴有2型糖尿病及微量白蛋白尿的正常血压及接受治疗的高血压病人入选（平均年龄56岁；90％为白人）。治疗持续52周。疗效指标包括白蛋白排泄率（AER）、发展为临床蛋白尿及肾小球滤过率。终点时，缬沙坦80mg（n＝31）、160mg（n＝31）及卡托普利组（n＝29）AER均较基础时减少，而安慰剂组（n＝31）增加。与安慰剂相比，缬沙坦80mg降低AER的作用具有统计学意义（终点：基础比值的95％可信区间（？CI？为0.365－0.966）；缬沙坦160mg：安慰剂比值的95％可信区间为0.407－1.043。缬沙坦80mg、160mg与卡托普利组间对AER的影响无显著差异。与试验药物相关的不良事件发生率以卡托普利组最高（34.5%）。缬沙坦80mg、160mg及安慰剂的发生率分别为9.7%、22.6%及13.8% 。本研究提示缬沙坦减慢伴有2型糖尿病的正常血压及接受治疗的高血压病人AER的进行性增加，其疗效与卡托普利相似，但耐受性更好。
　　关键词：缬沙坦，2型糖尿病，微量白蛋白尿，白蛋白排泄率。
　　
　　引言
　　糖尿病肾病是以持续性白蛋白尿、肾小球滤过率（GFR）进行性下降及高血压为特征的临床综合征 ，肾素－血管紧张素系统（RAS）在其病理生理过程中发挥作用。在1型及2型糖尿病病人中的研究已证实ACEI治疗可明显减慢糖尿病肾病的进展，延迟临床蛋白尿的发生。虽然ACEI在伴早期肾病（即使未发生高血压）的糖尿病病人中的治疗是有效的，但这些药物抑制RAS的特异性相对较差，可引起特征性的副作用－持续性干咳及致命性的血管神经性水肿。
　　缬沙坦是一新型、特异性、作用强大、口服有效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素受体拮抗剂竞争性阻断AT1受体亚型，后者介导血管紧张素Ⅱ所有已知的心血管作用。该受体主要分布在肾小管及血管系统，调节肾血流、GFR、小管上皮的转运、肾素释放及细胞生长。肾脏疾病的动物模型显示ACEI及血管紧张素受体拮抗剂作用相当，预计在人类糖尿病肾病的治疗中，血管紧张素受体拮抗剂与ACEI一样有效。近期在非糖尿病肾病中的研究证实，氯沙坦减少尿蛋白排泄的作用与ACEI中的依那普利相等。
　　本研究的目的，旨在比较伴有2型糖尿病及肾病的正常血压病人及接受治疗的高血压病人中使用缬沙坦（80mg及160mg一天一次）与安慰剂及卡托普利25mg一天三次对尿白蛋白排泄及肾功能的影响及安全性。
　　
　　病人及方法
　　2型糖尿病及初发糖尿病肾病的男性及女性门诊病人随机进入试验，年龄18岁，种族不限。初发糖尿病肾病的定义为：第一次门诊时尿白蛋白排泄率（AER）为20－300μg/min、GFR60mL/min/1.73m2。
　　血压正常及接受治疗、坐位舒张压（SDBP）95mmHg和坐位收缩压（SSBP） 160mmHg的高血压病人可入选。使用有效措施而未联用雌激素/孕激素避孕的育龄妇女方可入选。使用ACEI及钙通道阻滞剂的病人，须在随机化（第二次门诊）前停药至少28天。
　　剔除“脆性”糖尿病－即低血糖危险性增加的病人－或有药物依从性不良史的病人。有症状性低血压（SDBP60mmHg）史、进展至高血压（尽管使用β－阻滞剂或利尿剂SDBP95mmHg的病人）、或发生过与试验治疗相关的一系列严重不良事件的病人从试验中剔出。
　　本试验得到伦理道德委员会同意，根据药品临床试验管理规范进行。所有病人在进入试验前签订了知情同意书。
　　
　　研究设计
　　此多中心、随机、双盲、安慰剂及有效治疗对照、平行试验在加拿大4个中心进行。接受ACEI或钙通道阻滞剂治疗的病人，在28天洗脱期后按1：1：1：1比例随机进入4个治疗组中的一个。病人服缬沙坦80mg一天一次、缬沙坦160mg一天一次、卡托普利25mg一天三次或安慰剂。1型糖尿病肾病病人同意后，选择卡托普利作为有效对照，给予已证实可减少蛋白尿进展的剂量。为保持盲法，所有试验药物的大小、颜色、外观及味道均相同。所有组的治疗持续52周。
　　试验期间，病人常规治疗控制血糖。禁止使用降压药（利尿剂及β－阻滞剂除外）、雌激素替代治疗、或入选前甲状腺药 6月。
　　治疗前及治疗后第6、12、26、38及52周后对病人进行临床评价，并同时评价AER、GFR。用放射免疫法测定24小时尿标本，以测量AER；通过测量99Tc DTPA清除率以测量GFR。每次随访时测量坐位及立位收缩压及舒张压，测量方法按世界卫生组织指南。
　　主要疗效变量为终点时AER的变化（治疗52周后或试验提前结束时）。计算进展至临床蛋白尿的病人数（治疗后6月内AER值2次300μg/min）。次级疗效变量为治疗52周后或中断治疗时的GFR。
　　安全性及耐受性的评价主要根据不良事件的发生频率。其他安全指标包括常规实验室检查结果及血压变化。
　　
　　统计分析
　　样本量的计算是基于52周试验期间AER的变化。主要变量的检验需进行Dunnett’s调整（缬沙坦80mg或160mg与安慰剂），检验效率为80％、检验水平为0.05时，每组须有28个病人。考虑到可能的失访，需120例随机化病人（每组30例）。
　　疗效的评价是基于意向－治疗母体的分析，包括治疗后至少测量了一次各疗效指标的所有随机化病人。
　　主要的疗效指标，即从基础到终点或治疗中断（进行最后观察）时的AER变化，采用终点时平均AER：基础时平均AER的比值表示（终点 / 基础比值）。分析时采用一般线性模型。由于偏态分布，用模型进行分析前，所有AER值转换为对数。对多重比较可使用Dunnett，s程序以显示与安慰剂间的统计学意义。
　　安全性的分析为描述性，包括接受了至少一剂研究药物的所有随机化病人。
　　
　　结果
　　122例病人随机进入缬沙坦80mg（n＝31）组、缬沙坦160mg组(n=31)、卡托普利组（n＝29）或安慰剂组(n=31)。122例随机化病人中，103例（84.4%）完成了试验。提前中止治疗的19例（15.6%）病人包括缬沙坦80mg组7例（22.6％）、缬沙坦160mg组1例(3.2%)，卡托普利组4例（13.8%）、安慰剂组7例（22.6％）。提前中止治疗的病人中，4例（缬沙坦80mg组1例，160mg组1例，卡托普利组2例）因不良事件、2例（缬沙坦80mg1例，安慰剂组1例）因实验室检查结果异常、其余因不符合试验标准（1例）、依从性不好（7例）、知情同意时退出（4例）或管理困难（1例）。
　　表Ⅰ为治疗组的基本情况。所有组均为男性占优势。女性比例从安慰剂组的9.7%（3/31）到缬沙坦160mg组的41.9%（13/31）。性别比的差异与疗效、安全性结果及试验结论无相关性。治疗组间种族分布（90％为白种人）、年龄、体重、降压药物、SSBP、SDBP及GFR基本上具有可比性。卡托普利组基础AER比其他三组略低（卡托普利组的几何均数为40.9μg/min，缬沙坦80mg组为60.5μg/min/160mg组为58.1μg/min，安慰剂组为64.0μg/min）。
　　
　　
　　表Ⅰ. 基本情况（所有随机化病人）
　　缬沙坦80mg（n=31） 缬沙坦160mg（n=31） 卡托普利（n=29） 安慰剂（n=31）
　　性别，no（％） 女 男种族，no (％) 白人 黑人 亚洲人 其他年龄（Y）体重（Kg）降压药物使用，no.(％) 是 否血压(mmHg)  SSBP SDBPAER(μg/min)GFR(mL/min .1.73m2) 9(29.0)22(71.0)27(87.0)0(0)2(6.5)2(6.5)53.79.597.820.210(32.3)21(67.7)135.012.484.27.560.5101.5 13(41.9)18(58.1)31(100.0)0(0)0(0)0(0)58.39.596.725.09(29.0)22(71.0)135.212.880.77.758.183.1 8(27.6)21(72.4)24(82.8)1(3.4)2(6.9)2(6.9)56.710.089.116.711(37.9)18(62.1)136.815.483.96.040.988.1 3(9.7)28(90.3)28(90.3)0(0)1(3.2)2(6.5)55.511.393.618.717(54.8)14(45.2)135.417.583.58.364.086.7
　　SSBP=坐位收缩压；SDBP＝坐位舒张压；AER＝白蛋白排泄率；GFR＝肾小球滤过率.
　　 Mean  SD.
　　 几何均数.
　　
　　
　　疗效
　　与安慰剂相比，缬沙坦80mg、160mg及卡托普利组终点时AER较基础值下降（表Ⅱ）。表Ⅲ示治疗组间终点：基础AER比值的比较。与安慰剂相比，所有有效治疗组均明显减少AER（P 0.05）。经Dunnett’s调整后的多重比较，缬沙坦80mg与安慰剂组间仍有统计学意义；
　　
　　
　　表Ⅱ. 意向治疗人群白蛋白排泄率变化的几何均数.
　　缬沙坦80mg（n=27） 缬沙坦160mg（n=31） 卡托普利（n=27） 安慰剂（n=27）
　　基础终点终点：基础 60.043.30.72 58.145.80.79 40.930.10.73 63.374.818
　　 意向治疗人群包括至少进行一次AER基础测量的所有随机化病人
　　
　　表Ⅲ.意向治疗人群治疗组间终点 / 基础白蛋白排泄率比值的比较
　　比较 比值均数 95％CI 调整后多重比较的95％CI
　　主要变量检验 缬沙坦80mg与安慰剂 缬沙坦160mg与安慰剂次要变量检验 卡托普利与安慰剂 缬沙坦80mg与卡托普利 缬沙坦160mg与卡托普利 0.5930.6520.5661.0481.151 0.386-0.911P=0.0180.431-0.986P=0.0430.370-0.868P=0.0090.681-1.612P=0.8310.760-1.743P=0.503 0.365-0.9660.407-1.043
　　CI=可信区间。
　　 比较评价各变量终点：基础治疗均数比值。A值 1表示比较时第一次治疗很有可能使变量值变小。
　　
　　
　　缬沙坦160mg与安慰剂组相比，调整后的95％可信区间的上限超过1（95％CI为0.407-1.043）。与卡托普利相比，缬沙坦80mg（95％CI为0.681-1.621）及160mg(95％CI为0.760-1.743)减少AER的作用无显著的统计学意义。
　　缬沙坦80mg组有1例（3.7％）、卡托普利组1例（3.4％）、安慰剂组3例（10.7％）进展至临床蛋白尿，而缬沙坦160mg组未发生。
　　各组GFR较基础时均无显著增加或减少（表Ⅳ）。与安慰剂相比，缬沙坦二治疗组对GFR无明显影响(缬沙坦80mg组P=0.964，缬沙坦160mg组P=0.703)。次级观察变量的比较无统计学意义。
　　
　　表Ⅳ. 意向治疗人群肾小球滤过率（GFRs）（mL/min/1.73m2）变化的几何均数
　　缬沙坦80mg（n=28） 缬沙坦160mg（n=31） 卡托普利（n=28） 安慰剂（n=27）
　　基础终点终点：基础 102．495.00.927 83.174.30.894 89.589.91.005 83.276.80.923
　　CI＝95％可信区间。
　　 意向治疗人群包括基础测量后至少测量一次GFR的所有随机化病人。
　　
　　耐受性及安全性
　　120例病人进入安全性分析。随机化后立即退出的2例病人从安慰剂组排除。
　　不良事件的病人总数（不考虑与研究药物的关系）以卡托普利组最高，缬沙坦80mg组最低。缬沙坦80mg 组25例（80.6％）、缬沙坦160mg组27例（87.1％）、卡托普利组28例（96.6％）、安慰剂组24例（82.8％）有不良事件。安慰剂组不良事件的发生率高反映出参加研究的病人组的基础健康状况。
　　表Ⅴ概括了由调查员确认的与试验药物相关的不良事件。卡托普利组的百分比最高（34.5％）。缬沙坦80mg、160mg及安慰剂组的发生率分别为9.7％、22.6％及13.8％。与缬沙坦及安慰剂相比，卡托普利组干咳及头晕的发生率明显多于缬沙坦及安慰剂（咳嗽：卡托普利20.7％；缬沙坦80mg为3.2％；缬沙坦160mg为9.7％；安慰剂组3.4％；头晕：卡托
　　表Ⅴ. 发生与试验药物相关的不良事件（AEs）的病人数（％）
　　缬沙坦80mg（n=31） 缬沙坦160mg（n=31） 卡托普利（n=29） 安慰剂（n=29）
　　发生1次试验药物相关不良事件的病人总数干咳腹泻头晕消化不良胃肠功能障碍头痛体位性低血压偏头痛恶心脓尿上呼吸道感染眩晕视物异常 3(9.7)1(3.2)0(0)0(0)0(0)1(3.2)0(0)1(3.2)0(0)0(0)1(3.2)0(0)0(0)0(0) 7(22.6)3(9.7)1(3.2)0(0)0(0)0(0)1(3.2)0(0)0(0)1(3.2)0(0)0(0)0(0)1(3.2) 10(34.5)6(20.7)1(3.4)3(10.3)1(3.4)0(0)0(0)0(0)0(0)0(0)0(0)1(3.4)1(3.4)0(0) 4(13.8)1(3.4)0(0)1(3.4)0(0)0(0)1(3.4)0(0)1(3.4)1(3.4)0(0)0(0)0(0)0(0)
　　 安慰剂组随机化后立即退出的2例病人统计分析时剔除
　　
　　普利10.3％；缬沙坦 0％；安慰剂3.4％），所以，卡托普利治疗组与药物相关的不良
　　事件总发生率高。试验期间未发生与药物相关的严重不良事件。
　　4例病人因不良事件提前中止治疗（ 缬沙坦80mg组中1例发生动脉瘤/脑血管疾病，缬沙坦160mg组出现不能控制的高血压1例，卡托普利组发生点状出血及干咳各1例）。2例病人因实验室检查结果异常而中止治疗（缬沙坦80mg组1例血肌酐升高、GFR及肌酐清除率下降，安慰剂组1例AER升高、贫血、高血钾）。4治疗组中，常规实验室检查血球比积、红细胞计数、血小板计数、白细胞计数、肌酐、血尿素氮、氯、钠无临床相关性。
　　缬沙坦及卡托普利组的SSBP及SDBP较基础时有轻度变化，但无统计学意义。基础至终点时SSBP的变化：缬沙坦80mg组为-2.4mmHg，缬沙坦160mg组+4.9mmHg，卡托普利组+1.2mmHg，安慰剂组为+2.9mmHg。基础至终点时SDBP的变化：缬沙坦80mg组为-5.2mmHg，缬沙坦组160mg-3.0mmHg，卡托普利组-3.2mmHg，安慰剂组为-1.4mmHg。终点时缬沙坦160mg组SSBP的增加主要因1例病人的血压值过高，该病人后因不能控制的高血压而退出。
　　各治疗组间血糖控制无差异（血糖值用均数标准差表示 缬沙坦80mg组：基础＝11.03.48mmol/L，终点＝10.53.19mmol/L；缬沙坦160mg组：基础＝10.64.01mmol/L，终点＝10.23.96mmol/L；卡托普利组：基础＝10.13.37mmol/L，终点＝9.923.66mmol/L；安慰剂组：基础＝10.54.30mmol/L，终点＝11.13.81mmol/L）。所有组糖基化血红蛋白A1c较基础时略有变化（缬沙坦80mg，-0.02％1.61％；缬沙坦160mg，-0.63％1.68％；卡托普利，-0.16％2.05％；安慰剂，-0.50％2.02％）。
　　
　　讨论
　　1型糖尿病中，微量白蛋白尿常是糖尿病肾病的预测指标。已有资料显示，伴1型或2型糖尿病及微量白蛋白尿的正常血压病人早期应用ACEI可有效降低AER，此作用被认为独立于收缩压的下降。人们认为，ACEI肾脏保护的机制是肾小球基底膜选择通透性的降低及肾小球内压的选择性下降。
　　本研究验证了伴2型糖尿病及初发糖尿病肾病的正常血压患者及接受治疗的高血压患者使用缬沙坦80mg、缬沙坦160mg、卡托普利对AER及GFR的作用。缬沙坦降低AER的疗效与卡托普利相似，但耐受性更好（如干咳发生率低）。缬沙坦80mg 、缬沙坦160mg及卡托普利均持续降低AER，而安慰剂组略增加。Dunnett’s调整至5%水平后，缬沙坦80mg与安慰剂相比，缬沙坦显著降低AER（95％CI为0.365-0.996）。缬沙坦二治疗组与卡托普利组间未见显著差异。与安慰剂相比，卡托普利显示出显著的治疗作用（P＝0.009）。
　　卡托普利组基础AER较其他三组略低，但并未影响分析，因在初次分析时已考虑了基础值的影响，主要变量的检验中已对缬沙坦二组与安慰剂进行了比较。
　　与安慰剂相比，有效治疗组中极少病人（缬沙坦80mg1例，卡托普利组1例，缬沙坦160mg中未发生）发展成临床蛋白尿，而安慰剂组有3例出现临床蛋白尿。这些结果支持以AER为测量指标时缬沙坦的肾脏保护作用。然而，由于发展成临床蛋白尿的病人数太少（n=5）。结论是不能肯定的。
　　所有试验药物均有很好的耐受性。由调查员确认的与试验药物至少可能相关的不良事件总发生率以卡托普利组最高（34.5％），缬沙坦80mg组9.7％，缬沙坦160mg组22.6％，安慰剂组13.8％。与试验药物相关的干咳发生率也以卡托普利组最高。
　　有效治疗对AER影响的可能解释是单纯降低血压。因此，重复AER的初级线性模型分析，以观察平均SDBP及SSBP从基础时变化的附加作用。与安慰剂相比，经Dunnett’s调整后缬沙坦80mg、160mg所致的SSBP及SDBP变化对AER的作用无显著性。此外，因在试验期间治疗组间伴随的降压药物是可比的，从这一试验中可推测血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如缬沙坦可对AER产生与ACEI相似的有益作用，此作用独立于血压下降。
　　这一病人人群1年的研究中设立安慰剂组在今天可能引发道德问题，但在这一研究进行时（1995年入选第1例病人）ACEI未作为2型糖尿病及微量白蛋白尿病人的选择性治疗。这一研究结果进一步支持目前的证据，即伴微量蛋白尿的2型糖尿病病人须用可减慢肾病进展的药物进行治疗。
　　
　　结论
　　本研究结果显示缬沙坦减慢伴2型糖尿病的正常血压及接受治疗的高血压病人AER的进展，其疗效同卡托普利，但耐受性更好，干咳发生率更低。

缬沙坦和伊那普利对轻中度原发性高血压患者左心室舒张功能作用比较研究
    目的：本研究目的是比较血管紧张素IIA1受体拮抗剂（缬沙坦）和ACE抑制剂（伊那普利）对超声心动图没有左心室肥厚证据、轻中度原发性高血压患者的左室舒张功能的影响。
　　方法：根据双盲、随机交叉原则，共计入选24名患者（其中男性16名，平均年龄47±9岁）。所有患者分别服用缬沙坦（80－160mg/天口服）和伊那普利（20－40mg/天口服）各4周，在此前、后分别进行两次直立蹬车和静息时动态同位素LV功能检查。
　　结果：所有患者在分别服用两种药物时，无论是静态还是在动态高峰时，LV峰值充盈率（PFR）均没有明显差异。在亚组分析中，12名患者的基础PFR正常（=2.5EDV/秒）（A亚组），其它12名患者PFR受损（<2.5EDV/秒）（B组），缬沙坦和伊那普利均明显降低这两组患者的收缩压和舒张压，降低程度类似。缬沙坦和伊那普利没有明显改变A组的PFR，但缬沙坦增加了B组的PFR，静态从2.0±0.3增加到2.4±0.3EDV/秒，p<0.01；动态峰值从4.1±1.1增加到4.4±1.0EDV/秒，p<0.05，而伊那普利对B组静态（2.0±0.4EDV/秒，p<0.01比缬沙坦）和动态峰值（3.7±1.1EDV/秒，p<0.05比缬沙坦）PFR均没有明显作用。
　　结论：对轻中度原发性高血压伴有LV舒张功能受损的患者，服用缬沙坦阻滞肾素－血管紧张素系统可以改善其LV充盈功能。这个发现支持如下假说，肾素－血管紧张素系统对此类患者的左心室舒张功能有控制作用。
　　介绍
　　动物实验和临床研究均已表明，高血压病无论是否伴有左心室（LV）肥厚，都能损害LV收缩和舒张功能。高血压患者的LV舒张功能一般比收缩功能先受到损害，目前认为，它们是高血压心脏病的早期征象。实验研究已经表明，等容舒张和早期充盈是受负荷影响的积极过程，伴有收缩压升高和LV充盈率下降。
　　LV舒张功能的非介入评价经常使用多普乐超声心动图，但此项技术受多方面因素影响，包括左房压和血容量。而放射性同位素平衡造影是一种替代性非介入LV功能评价方法。最近，有关动态同位素监测系统评价LV功能技术的发展表明，它可以对各种状态下健康人和各种类型心脏病患者进行连续可靠的非介入法LV功能评价。使用这种方法可以顺序检查心脏的基础功能，并在应激状态时通过非介入方法检查其LV短暂顺应功能。
　　高血压患者伴有代偿性压力负荷增加但不伴有LV肥厚，表明心内血管紧张素II活性增强可能对心脏舒张功能产生了作用。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂是广泛使用的抗高血压药物，并已经有对照研究结果显示其对LV舒张功能的影响。最近，新出现的一类抗高血压药物，AT1型血管紧张素II受体拮抗剂，作为一类对肾素－血管紧张素系统更有选择性作用的阻滞药物，其对LV舒张功能是否有更好作用是值得我们研究的。
　　因此，本研究设计是以动态同位素监测患者静态和活动时LV功能，并通过比较最近开发的AT1型血管紧张素II受体拮抗剂（缬沙坦）和ACE抑制剂（伊那普利）对LV充盈功能的作用，来评价肾素－血管紧张素系统在轻中度原发性高血压，超声心动图没有左心室肥厚证据患者的左室舒张功能异常中所起的作用。
　　患者和方法
　　患者
　　入选对象为年龄超过18岁男、女轻中度原发性高血压患者。其中一些在入选时还没有进行过治疗，一些虽然经过治疗，但效果不佳（坐位舒张压≥100mmHg）或对治疗药物不耐受。超声心动图显示没有患者有明确的LV肥厚，男性LV重量指数均≤134g/m2，女性LV重量指数均≤110g/m2。
　　如果患者在入选进入研究前4周能够进行至少一次蹬车实验，并在体力耗竭时停止，就可入选本研究。排除标准包括：继发性高血压或伴有其它心血管疾病如充血性心力衰竭、瓣膜或缺血性心脏病患者，这些疾病可能对心室形态发生作用，其它任何对研究程序有影响的疾病或对ACE抑制剂、AT1型血管紧张素II受体拮抗剂不能耐受的患者均不能参加本研究。
　　所有入选患者需提供其知情同意书，本研究得到当地道德和人类研究委员会的批准。
　　研究设计
　　本研究根据随机、双盲、两阶段交叉程序比较两种治疗药物。缬沙坦和伊那普利按等效剂量给药。当患者被判断适合入选本研究，并撤出既往抗高血压药物治疗且提供知情同意书后，就进入2周空白药物期，即他们每日清晨只服用单盲安慰剂药丸一粒。在空白期结束时，坐位舒张压≥100mmHg患者被随机分为两组，一组每日一次服用80mg缬沙坦，另外一组每日一次服用20mg伊那普利，持续2周。到第二周末，坐位舒张压≤90mmHg患者继续以同样剂量再服2周药物，坐位舒张压>90mmHg患者加倍服用其药物剂量，缬沙坦加量到每日160mg，伊那普利加量到每日40mg。到服药4周末，患者再次进入2周的药物清除期，无论患者第一阶段服用药物情况，均接受每日一次一粒安慰剂治疗。此后，患者按照第一阶段的原则换成另外一种药物再次服用4周。
　　患者每2周在上午8点到10点之间进行一次随访。在随访当天，要求他们不要按常规在清晨8点服药，而是在随访后再服药。患者每次随访均需进行细致的临床检查（包括血压和脉率，并记录副反应发生情况）。血压测量要在药物低谷时进行，即服药后24小时左右，患者首先在安静房间坐位休息10分钟后，使用汞柱血压计（Korotkoff第V声为舒张压）测量其血压，取两次测量平均值进行记录。脉搏测量是在血压测量后计算桡动脉30秒搏动次数。
　　左心室功能评价
　　在空白期结束时、第一阶段和第二阶段交叉实验结束时对患者进行LV功能评价。经过一夜禁食，患者第二天清晨8点取一个舒服的坐位，排空后，进行同位素平衡造影，随后通过Vest评价静态和动态LV功能，按类似形式持续记录两导联心电图（反应频率>300Hz），然后做成心跳－心跳LV时间－活性曲线。数据被记录到一个经过改造的类似Holter的盒式磁带中。在监测结束时，磁带被读入专用计算机中，随机选取短暂的7.8ms进行分析。
　　同位素平衡造影
　　用555MBq锝-99m在体标记红细胞。同位素平衡造影在静态左前斜45°、头位15°、患者立位时投照。使用一台小视野γ相机配备一个低能量、多用途瞄准器进行拍照。数据按照每个心动周期记录24幅的速度输入专用计算机中。每幅至少得到200000个计数。
　　动态监测左心室功能
　　通过Vest评价LV功能，患者取立位，左前斜投照角度可以最好地反应室间隔的状态。Vest接触装置放置在患者胸部，系紧它以保证稳定的接触；LV监测器放置在LV部位。通过γ相机拍照30秒静态图象以确认监测器放置在正确部位。在Vest研究完成时，需要第二次使用30秒静态图象确认监测器位置，以保证监测过程中监测器没有发生移位。
　　患者穿着Vest至少1小时，当患者至少安静坐位休息10分钟后才开始静态测量。此后，他们开始蹬车运动，同时评价其LV功能。为了分析静态数据（例如运动开始前1和2分钟），整个运动时间和运动后头3分钟（恢复阶段）均需要考虑。
　　运动实验
　　此前，要使所有患者都熟悉蹬车运动实验。所有实验均使用电磁制动计力器。经过在计力器上10分钟休息以稳定血流动力学变量后，患者开始以20W(60rpm)稳定持续速度蹬车，以后每3分钟增加25W（坡面程序），根据既往运动耐受性，直到体力耗竭停止。持续进行心电图监测，在休息、运动和恢复阶段定时进行袖带血压监测。
　　数据分析
　　同位素平衡造影通过标准的商业软件进行分析。简尔言之，就是从每个画面中选出感兴趣的LV区域。并通过计算机在收缩末期画面上描画出感兴趣的背景区域。经过背景校正，LV射血分数通过原始时间－活性曲线计算，而峰值充盈率（PFR）通过四重调和计算。LV舒张末绝对容量（EDV）和收缩末绝对容量（ESV）按既往描述过方法计算，并以毫升表示。
　　按照既往描述过的方法分析Vest检查结果。在监测完成后，数据要经过技术准确性分析。简尔言之，描绘出整个研究的平均计数率（衰减校正）：如果曲线与直线偏移小于10％，就认为Vest研究结果可靠；如果斜坡发生突然的偏移，就认为监测器移位或仪器操作有误。同位素和心电图数据按照心跳对心跳进行分析并汇总成60秒间隔值。既往研究发现用60秒平均值计算，Vest和同位素造影测量的LV射血分数和PFR有很好的一致性。以研究开始前的EDV为100％，此后测量的数值按照和此值比较的相对数表示；ESV和EDV同样处理。射血分数的计算是通过每搏量除以通过基础校正的舒张末期容量。通过最初的静息Vest射血分数和γ相机所得到结果对照获得背景数据。这个基础值将用于整个研究的个体Vest数据分析。峰值充盈率通过四重曲线和收缩末期弯曲点计算，这个点是第二次偏移曲线从正向负的转折点。我们实验室既往已经证明此项技术的准确性和可重复性。此外，通过同位素造影和Vest方法测量LV射血分数和PFR得到的相关系数分别是0.99和0.88(p<0.1)，而且这种相关性一直保持到研究完成。Vest法测量的同一患者的LV射血分数和PFR在静态时不同日期观察的结果同样也有明显相关性（r=0.97和r=0.95，两个p均<0.05）。此外，我们实验室还证明Vest法在不同因素刺激（硝酸甘油、倾斜、用力紧握）时测量LV反应性也有很好的可重复性。绝对EDV和ESV在确定后，心输出量通过每搏量乘以心率得到。通过Vest法测量的峰值充盈率包括运动前和运动高峰的数值作为研究的主要变量，它们是最主要的评价LV舒张功能的指标。
　　统计学分析
　　在设计缬沙坦和伊那普利组的两个主要变量（例如，静息时的PFR和运动高峰时的PFR）进行比较时，设定差异为0.40EDV/秒（SD＝0.60），检测到可能性为80％，总的显著性差异水平为5％，两侧各2.5％。因此，至少需要患者21名。然而，考虑到失访率可能达到15％，所以随机化过程共入选患者24名。
　　本研究使用计算机统计学分析系统6.08版本。为检验预定假说，通过交叉设计对主要变量进行分析，患者、治疗和间期作为分析模型的组成因素。由于认为安慰剂清除期足够建立同第一次交叉前类似的基础情况，所以没有进行延期试验。平均差异建立在有95％可信限的模型基础上。使用同一模型对其它变量和亚组进行分析。所有分析均为意愿－治疗分析。数据用平均值±SD表示。P<0.05认为有显著的统计学差异。
　　结果
　　共有25名原发性轻中度高血压患者入选本研究，超声心动图检查均没有明显的LV肥厚。其中1名患者在空白期撤出知情同意书。因此，包括16名男性、8名女性，共计24名患者进入随机化过程，其年龄在35－59岁之间（平均年龄48±8岁）。在选择患者时，20名患者既往没有进行过治疗，4名患者服用过抗高血压药物，但在空白期开始前2天已停止服药。
　　11名患者进入缬沙坦－伊那普利治疗程序，另外13名患者进入相反程序。表1记录了患者进入随机化过程时的基本特征。两个治疗组患者的基础人文和临床特征没有明显差异。所有患者均严格按照研究程序服药，没有患者中途退出研究过程。剂量确定按照研究设计过程完成：在2周末，24名患者中有5名需要其缬沙坦剂量从80mg加到160mg；伊那普利组24名中有3名需要从20mg加到40mg。没有患者同时需要增加两种药物剂量。
　　缬沙坦和伊那普利均可以明显降低患者血压。缬沙坦治疗组坐位平均收缩压从150±14降到了129±12mmHg，伊那普利治疗组降到了136±22mmHg。同样，坐位平均舒张压分别从102±3mmHg降到了85±7mmhg和87±10mmHg。两个治疗组均没有观察到心率有明显变化。
　　表1患者进入随机化时人文和临床基础特征
　　治疗程序
　　氯沙坦－伊那普利（n=11） 伊那普利－氯沙坦（n=13）
　　性别（男性/女性） 7/4 9/4
　　年龄（岁） 48±8 47±8
　　心率（次数/分钟）
　　静态 74±8 78±10
　　运动高峰 131±13 131±17
　　收缩压（mmHg）
　　静态 151±18 148±15
　　运动高峰 181±24 179±22
　　舒张压（mmHg）
　　静态 101±3 102±3
　　运动高峰 110±14 105±11
　　峰值充盈率（EDV/秒）
　　静态 2.3±0.4 2.5±0.3
　　运动高峰 4.2±1.3 4.3±0.9
　　舒张末期容积（ml）
　　静态 121±34 101±24
　　运动高峰 136±44 111±30
　　收缩末期容积（ml）
　　静态 47±20 38±11
　　运动高峰 52±28 44±19
　　射血分数（％）
　　静态 61±10 62±7
　　运动高峰 63±16 60±12
　　所有数据均没有显著性差异
　　左心室功能
　　表2记录了治疗组运动前后PFR的数值。同基础值相比，两个治疗组无论是静态还是动态高峰的PFR均没有显著变化，然而，缬沙坦组在静态或动态高峰时PFR均有升高趋势。缬沙坦和伊那普利组间LV功能变量无论是静态，还是动态高峰均没有显著差异（表2）。
　　亚组分析
　　12名患者静态时峰值充盈率在处于正常范围（≥2.5EDV/秒）（A亚组），另外12名患者PFR受损（<2.5EDV/秒）（B亚组）。我们对这两个亚组的药物治疗情况进行了分析，以便确定是否药物治疗效果和基础PFR有关。两个亚组患者在年龄、性别、血压和LV收缩功能方面（表3）均没有差异。两个亚组经过缬沙坦或伊那普利治疗后在血压下降程度、心率和射血分数指标上均没有差异（表4）。两种药物均对A亚组PFR没有发生影响，无论是静态还是动态结果（图1）。缬沙坦使B亚组静态和动态PFR均明显增加（从2.0±0.3增加到2.4±0.3EDV/秒，p<0.01）（从4.1±1.1增加到4.4±1.0EDV/秒，p<0.05；图2）。相反，伊那普利对B亚组无论是静态（2.0±0.4 EDV/秒比缬沙坦，p<0.01）还是动态（3.7±1.1 EDV/秒比缬沙坦，p<0.05）PFR均没有明显作用。
　　表2每个治疗阶段完成时左心室功能变量静态和动态高峰平均值
　　氯沙坦 伊那普利 P值
　　峰值充盈率（EDV/秒）
　　静态 2.4±0.4 2.2±0.4 0.06
　　运动高峰 4.2±1.1 3.9±0.9 NS
　　舒张末期容积（ml）
　　静态 104±32 104±28 NS
　　运动高峰 117±37 118±36 NS
　　收缩末期容积（ml）
　　静态 39±15 39±15 NS
　　运动高峰 44±21 42±17 NS
　　射血分数（％）
　　静态 62±8 62±8 NS
　　运动高峰 62±14 63±14 NS
　　表3左心室舒张功能正常（A亚组）和受损（B亚组）患者进入随机化时人文和临床基础特征
　　A亚组（n＝12） B亚组（n＝12）
　　性别（男性/女性） 7/5 9/3
　　年龄（岁） 48±8 47±6
　　心率（次数/分钟）
　　静态 75±6 77±5
　　运动高峰 136±10 126±18
　　收缩压（mmHg）
　　静态 152±19 147±14
　　运动高峰 183±22 177±24
　　舒张压（mmHg）
　　静态 101±3 102±4
　　运动高峰 112±11 103±13
　　峰值充盈率（EDV/秒）
　　静态 2.7±0.1 2.0±0.3
　　运动高峰 4.3±1.0 4.1±1.1
　　舒张末期容积（ml）
　　静态 111±35 109±26
　　运动高峰 124±46 121±30
　　收缩末期容积（ml）
　　静态 38±14 46±18
　　运动高峰 47±25 48±23
　　射血分数（％）
　　静态 65±8 56±8
　　运动高峰 62±14 60±14
　　表4左心室舒张功能正常（A亚组）和受损（B亚组）患者每个治疗阶段完成时左心室射血分数和血流动力学数据静态和动态高峰平均值
　　A亚组（n=12） B亚组（n=12）
　　氯沙坦 伊那普利 氯沙坦 伊那普利
　　心率（次数/分钟）
　　静态 75±9 77±11 76±10 78±11
　　运动高峰 130±10 128±19 133±14 128±18
　　收缩压（mmHg）
　　静态 130±12 133±16 128±12 131±15
　　运动高峰 170±23 168±18 170±19 157±15
　　舒张压（mmHg）
　　静态 86±8 87±10 85±7 87±10
　　运动高峰 104±9 102±11 101±15 102±13
　　射血分数（％）
　　静态 65±6 65±8 60±8 60±7
　　运动高峰 60±11 64±14 64±14 60±16
　　讨论
　　本研究最有趣的结果是通过亚组分析得到的数据，缬沙坦对没有左心室肥厚、收缩功能正常的高血压患者受损的LV舒张功能有改善作用，而伊那普利没有这种作用。由于既往研究报告显示，LV后负荷是LV舒张功能最主要的影响因素，所以，第一个用于解释这个结果的假说是，两种药物的血流动力学作用不同，然而，由于两种药物对血压和心率的影响类似，说明两种药物对LV舒张功能的不同影响可能存在其它机制。
　　既往研究表明，肾素－血管紧张素系统对左心室结构和功能有重要作用，此假说似乎被心肌水平存在的肾素－血管紧张素系统所肯定。最近研究特别显示，阻滞AT1受体从而抑制成纤维细胞生长能够改善肥厚LV舒张功能。此外，研究还表明，高血压患者LV舒张功能异常可以在没有左心室肥厚、心肌结构变化前发生。早期心肌顺应性改变，特别是舒张阶段，表现为等容舒张时间和快速充盈时间延长，而充盈血流下降，心房收缩对整个心室充盈作用增强。既往假说认为这种异常反应了心肌功能状态可能受到了神经激素的影响。从这个意义讲，AT1受体拮抗剂可以改善心肌舒张功能就特别有意义。事实上，尽管这种作用至少部分是由于后负荷减少造成的，但其它降压药虽然和血管紧张素II受体拮抗剂均可以同等程度地降压，但它们没有产生这种作用，所以AT1受体拮抗剂在组织水平上对血管紧张素II合成的抑制很可能参与了这种作用。其它一些研究表明，阻滞肾素－血管紧张素系统时LV舒张功能的可逆现象伴随有钙离子依赖的舒张反应和间质的重塑。Zusman等使用ACE抑制剂福辛普利也对异常LV功能起到良好治疗作用，但这些结果在使用lisinopril和开搏通的研究中没有得到。这种差异被归因于福辛普利对心肌肾素－血管紧张素系统的特殊作用，它可以在心肌水平更好地阻滞肾素－血管紧张素系统。因此，我们设计并进行了本研究，对没有LV肥厚的舒张功能受损的高血压患者分别使用AT1型血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦或ACE抑制剂伊那普利，观察其治疗效果。应该指出的是，我们使用了同位素动态监测系统评价LV舒张功能，因为它可以动态评价心脏功能。本研究结果显示，在整个研究过程中，两种药物对左心室舒张功能没有产生明显不同的作用，无论是静态，还是在动态时，尽管缬沙坦组同伊那普利组相比，其PFR有升高趋势。
　　既往研究表明，受损的LV充盈功能可能发生于高血压患者LV重量正常和静态收缩功能储备正常情况下，这表明舒张功能异常可能早于心肌肥厚发生，从而代表高血压对心脏影响最初的临床可检测征象。在我们的研究人群中，24名患者中12名静态LV舒张功能异常，另外12名正常。因此，我们进行了单独分析以评价两种药物是否因为基础PFR不同而产生不同的作用。对LV基础舒张功能正常的患者，伊那普利和缬沙坦均没有明显改变其静态和动态高峰时PFR数值。相反，本研究结果显示，缬沙坦阻滞肾素－血管紧张素系统能够改善基础PFR受损的轻中度原发性高血压患者异常的LV舒张功能。相反，伊那普利对此类患者的PFR没有作用。由于两种药物的治疗作用差异在于阻滞肾素－血管紧张素系统的能力，所以，本研究结果似乎可以确定血管紧张素II应对LV舒张功能受损负责。
　　本研究中，伊那普利没有改善高血压患者受损的LV充盈功能，无论是静态还是动态，这同既往使用ACE抑制剂开搏通或lisinopril的研究结果类似。另外，Covi等报告，患者服用lisinopril6小时和20天时，在冷压实验中LV舒张充盈功能可以改善。然而，应该指出的是，在那个研究中，LV舒张功能的改善伴随有明显的LV重量－容积指数的下降，此指标在治疗前高于正常水平，在治疗后达到正常范围。
　　研究局限性
　　本研究的主要局限性是我们的最大发现是通过回顾性分析得到的，而且研究规模很小。然而，需要说明的是，我们不能得出这样的结论，即药物治疗可以增加即使基础LV充盈功能正常患者的PFR。此外，使用交叉程序可以防止第二个安慰剂期末再次进行LV功能测量，从而减少患者的放射线受照剂量，但交叉设计使我们每个亚组患者的数量足够使结果达到可信度。
　　结论
　　本研究结果显示，无论是静态还是活动时，缬沙坦对肾素－血管紧张素系统的阻滞均可以改善伴有左心室舒张功能障碍轻中度原发性高血压患者的左室充盈功能。这些发现的特别意义在于，既往研究表明，LV对运动的反应依赖于充分的舒张期充盈，以便保证收缩期的供血。因此，伴有或不伴有LV肥厚的高血压患者，静态时受损的舒张功能对运动时的收缩功能异常有重要作用。所以，缬沙坦改善患者静态和动态时PFR的有益作用说明它可以用于防治LV功能异常，后者是高血压心脏病常见的并发症。
　　图1静息状态 运动高峰
　　峰值充盈率（EDV/秒）
　　基础值 缬沙坦 伊那普利
　　左心室峰值充盈率（a）在静息状态下(b)进入随机化过程时左心室舒张功能正常患者在运动高峰时（A亚组）。所有差异均没有统计学意义。
　　图2静息状态 运动高峰
　　峰值充盈率（EDV/秒）
　　基础值 缬沙坦 伊那普利
　　左心室峰值充盈率（a）在静息状态下(b)进入随机化过程时左心室舒张功能异常患者在运动高峰时（B亚组）。*和**代表同缬沙坦比较p<0.05和p<0.01。