亚洲网伦敦消息，日前在英国医学杂志《循环》上发表的“服用valsartan（缬沙坦）减少微蛋白尿”（ＭＡＲＶＡＬ）实验的结果显示，以作为血管紧张素Ⅱ型感受器阻滞物而知名的抗高血压药valsartan，在其抗高血压的药效之外，还能够显著降低Ⅱ型糖尿病人的蛋白尿（p<0.001）。蛋白尿是肾病的早期症状，也是心血管疾病死亡率的一个主要风险因素。　　来自伦敦国王学院盖伊医院ＧＫＴ医学院糠尿病、内分泌学和内科医学系的贾恩卡洛?维贝蒂教授（医学博士、ＭＡＲＶＡＬ实验的调查者）说，ＭＡＲＶＡＬ对临床实践具有重要意义，因为越来越多的证据显示，这种药除了控制血压外，还可有减少微蛋白尿的疗效，从而加强对肾和心脏病的保护。通过显示valsartan（缬沙坦）能够降低患有高血压或不患有高血压病人的蛋白尿，ＭＡＲＶＡＬ证明，valsartan在这方面，具有降低血压之外的独立的、积极的疗效。　　这项研究是由诺华制药公司赞助进行的。

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回复：
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缬沙坦治疗舒张期功能障碍

VALsartan In Diastolic Dysfunction

本试验旨在比较舒张期功能障碍患者中，使用缬沙坦和不使用肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）抑制剂对降低血压的影响。入选384例年龄>45岁、有高血压或未经治疗的高血压病史、无心力衰竭、多普勒检查有低侧部环状舒张速率降低的舒张期功能障碍患者，女性占51%，平均年龄60岁。左心室射血分数（LVEF）≤50％，高血压≥3级，肌酐>2.5mg/dl，难治性糖尿病，一年前患心力衰竭的患者被排除。平均随访时间为9个月。
试验采用随机双盲设计，患者通过多普勒超声确诊为舒张期功能障碍后，随机分配至缬沙坦组（320 mg/d，n=186）和非RAAS抑制剂组（n=198），进行共38周的试验。两组的目标血压值均为135/80 mm Hg。两组均使用包括利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等药物的标准降压治疗。基线时血压的平均值为144/86 mm Hg，左心室射血分数（LVEF）的平均值为57％。76%的患者在基线时接受了抗高血压治疗。12％的患者患有糖尿病。不到4％的患者在试验开始时存在左心室肥厚。
结果表明，与基线相比，两组的收缩期高血压均有所下降（缬沙坦组下降13 mm Hg，对照组下降10 mm Hg），但两组间没有差异。作为主要终点的心肌舒张速度在第9个月时同样有显著改变（缬沙坦组为0.6，对照组为0.44），两组间没有差异（P=0.30）。两组的左心室质量指数均较基线有所下降（缬沙坦组下降3.9，对照组下降3.8），两组间差异没有显著性（P=0.84）。38周的随访后，缬沙坦对舒张期功能障碍患者的心肌舒张速度的改变，与不使用RAAS抑制剂相比差异没有显著性。
两种治疗手段对心肌舒张速度均有明显改善，但两组间并无显著差异。需要注意的是，试验患者在开始时仅有轻度高血压，几乎不存在左心室肥厚。对严重高血压和广泛左心室肥厚的舒张期功能障碍患者，RAAS抑制剂的作用尚不清楚。

缬沙坦真的能够减少65%的心绞痛发作吗？——评JIKEI心脏研究

王继光 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所 胡大一 北京大学人民医院心脏中心

2007年4月27日《Lancet》杂志在线发表了JIKEI HEART研究[1]，该研究自2006年欧洲心脏病学学会年会（European Society of Cardiology， ESC）报告以来引起学术界广泛讨论。 JIKEI HEART研究是在日本的高血压患者中进行的一项较大规模的临床试验。该研究在3081名日本患者中比较血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker， ARB）缬沙坦与非ARB治疗方案在预防心脑血管事件方面的疗效，尽管研究者报告其研究对象包括冠心病与心力衰竭（心衰）患者，但因近90%的患者患有高血压，故其本质还是一个高血压临床试验（见表1）。在日本这样一个进行临床试验研究非常困难的国度能完成这样一个较大规模的研究，实属不易，可喜可贺。JIKEI HEART研究结果显示，经过平均3.1年随访（1~3.9年），ARB缬沙坦组主要复合心脑血管终点显著优于非ARB治疗组，（事件数92 vs.事件数149，相对危险比0.61，P=0.0002），且主要终点获益主要来源于卒中及TIA的降低（事件数29 vs.事件数48，相对危险比0.60，P=0.028）；心绞痛发作（事件数19 vs.事件数53，相对危险比0.35，P=0.0001；心衰住院（事件数19 vs.事件数36，相对危险比0.53，P=0.029）。研究者认为两组间血压差异不能解释如此巨大的益处，因此推论缬沙坦存在降压以外的作用。 缬沙坦在常规治疗的基础上真的能够比非ARB治疗进一步减少65%的心绞痛发作吗？如果是真的，新近发表的《中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》为什么只字未提呢[2]？而2004年发表的规模更大（n=15 245）并采用双盲设计的VALUE研究不仅未看到缬沙坦在主要终点——心脏事件预防上有任何优势，反而发现钙离子拮抗剂氨氯地平在心肌梗死终点上显著优于缬沙坦[3]。我们到底该相信谁？ JIKEI HEART研究采用了开放试验设计。开放试验设计虽然不如双盲研究设计更为可靠，但如果设计合理，仍可以做成一个成功的试验，如同样在日本而且在同期完成的CASE-J试验[4]。遗憾的是JIKEI试验存在比较严重的缺陷： (1)JIKEI是一个开放试验，应设立明确的对照治疗，而不是含糊地使用所谓“常规治疗”或“非ARB”。在一个安慰剂对照试验中与“常规治疗”进行对比是可行的，但在开放试验中，不仅研究者总是会把“常规治疗”看成较差的治疗，研究结果也往往难以解释。研究者非常技术性地报告了两组患者随访期间的治疗情况。尽管模糊，还是可以看出“常规治疗”组的治疗强度显著低于缬沙坦组。 (2)在一个开放试验中，采用定义不明确的软终点，不可避免地会产生研究者的“报告过度（over reporting）”或“报告不足（under reporting)”。“盲终点审核”完全不能解决该问题。另外，在一个开放试验中，“住院”也完全不能增加终点事件的“硬度”。“住院”虽然和病情有关，但最终还是医生的决定，“盲终点审核”对“住院”的事实是无能为力的。 研究结果最终证实了试验设计所存在的问题。在所有终点事件中，除了卒中（P=0.03），有显著差异的都是“软终点”。“硬终点”，如总死亡率、心血管死亡率、心肌梗死以及肾功能不全等，均无显著差别，实际上连一点趋势都没有。如果心绞痛的危险相差3倍，而心肌梗死和死亡率完全没有差别，实在令人难以置信。如果我们对比一下JIKEI[1]、CASE-J[4]、VALUE[3]的研究对象的基线特征（表1）与死亡率（见表2），很明显，JIKEI试验对象的危险低于CASE-J，明显低于VALUE。但JIKEI试验中“非ARB”对照组“软终点”的发生率高得惊人。JIKEI试验对象的死亡率仅为CASE-J的1/2，VALUE的1/4，但“非ARB组”心绞痛的发生率，则比CASE-J二组平均高8倍，比VALUE二组平均高40%。必须指出的是，VALUE研究中基线患冠心病的比例是45.8%[3]，明显高于JIKEI的34%（P<0.0001）；欧洲高血压患者的主要并发症是冠心病，而包括日本人在内的东亚高血压患者的主要并发症则是卒中，而非冠心病。需要进一步指出的是，JIKEI试验“非ARB组”心绞痛的发生率实际上比ACTION[5]、CAMELOT[6]等这样在100%的冠心病患者中进行的临床试验中安慰剂组还高（分别为每1000人-年9.4和6.4）。因此，JIKEI试验的结果，不管是缬沙坦65%的预防心绞痛作用，还是47%的预防心力衰竭作用，都好得难以置信。实际上，血压差别或药理作用都不可能解释这样的结果。 让人惊喜的还有患者的治疗情况。研究报告显示，在平均历时三年的整个随访过程中，“非ARB组”使用ARB的比例为0，这是迄今为止第一个完全没有治疗交叉的大样本临床试验。在日本这样一个ARB使用非常普遍的国度，难道就没有一个必须使用转换酶抑制剂的患者因为不能耐受需要替代使用ARB。 试验还存在一些其他问题。比如，在这样一个声称存在“降压外作用”的试验中，研究者使用水银柱血压计测量血压，但每次随访却只登记了三次血压的均值，而未登记原始血压测量结果。那么，没有血压测量的原始记录，研究组织者又如何进行血压测量值的尾数分布检验，来评估血压测量质量呢？如果血压测量是不准确的，那么“降压外作用”这样的结论怎么可能具有可信度呢？ 基于以上原因，我们就不难理解为什么JIKEI不可能改变我们的临床实践。我们也不可能相信，在常规治疗的基础上缬沙坦可以减少65%的心绞痛新发或加重。实际上，现在还没有这样神奇有效的药物。即便介入治疗也达不到这样高的水平[7]。 参考文献 1. Mochizuki S， Dahlof B， Shimizu M， Ikewaki K， Yoshikawa M， Taniguchi I， Ohta M， Yamada T， Ogawa K， Kanae K， Kawai M， Seki S， Okazaki F， Taniguchi M， Yoshida S， Tajima N; Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised， open-label， blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet. 2007;369:1431-9. 2. 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南. 中华心血管病杂志 2007;35:195-206. 3. Julius S， Kjeldsen SE， Weber M， Brunner HR， Ekman S， Hansson L， Hua T， Laragh J， McInnes GT， Mitchell L， Plat F， Schork A， Smith B， Zanchetti A; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-31. 4. Fukui T， Rahman M， Hayashi K， Takeda K， Higaki J， Sato T， Fukushima M， Sakamoto J， Morita S， Ogihara T， Fukiyama K， Fujishima M， Saruta T; CASE-J Study Group. Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan (CASE-J) trial of cardiovascular events in high-risk hypertensive patients: rationale， design， and methods. Hypertens Res. 2003;26:979-90. 5. Poole-Wilson PA， Lubsen J， Kirwan BA， van Dalen FJ， Wagener G， Danchin N， Just H， Fox KA， Pocock SJ， Clayton TC， Motro M， Parker JD， Bourassa MG， Dart AM， Hildebrandt P， Hjalmarson A， Kragten JA， Molhoek GP， Otterstad JE， Seabra-Gomes R， Soler-Soler J， Weber S; A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004;364:849-57. 6. Nissen SE， Tuzcu EM， Libby P， Thompson PD， Ghali M， Garza D， Berman L， Shi H， Buebendorf E， Topol EJ; CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-25.  7. Boden WE， O’Rourke RA， Teo KK， Hartigan PM， Maron DJ， Kostuk WJ， Knudtson M， Dada M， Casperson P， Harris CL， Chaitman BR， Shaw L， Gosselin G， Nawaz S， Title LM， Gau G， Blaustein AS， Booth DC， Bates ER， Spertus JA， Berman DS， Mancini GB， Weintraub WS; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356:1503-16.

缬沙坦的不良反应、注意事项及和其它药物的相互作用
【不良反应】本药的总体不良反应发生率与安慰剂组相似。临床应用中曾观察到的不良反应主要有：头痛、头晕、病毒感染、上呼吸道感染、咳嗽、腹泻、疲劳、鼻炎、背痛、恶心、咽炎及关节痛。不良反应的发生率与剂量和治疗时间长短无关，与性别、年龄或种族无关，尚未知此反应是否与本品治疗有因果关系。 化验指标： 本药偶可引起血红蛋白和血球压积减少。在临床对照试验中，服用本药的患者出现血球压积和血红蛋白明显降低，分别为0.8％和0.4％，安慰剂组为0.1％。 服用本药与服用ACE抑制剂，出现中性粒细胞减少症的患者分别为1.9%和1.8%。 在临床对照试验中，服用本药的患者发生明显的血肌酐、血钾及总胆红素升高者分别为0.8％，4.4％和6％，而ACE抑制剂组分别为1.6％，6.4％和12.9％。 服用本药的患者偶有肝功能指标升高。 本药治疗原发性高血压患者时无需监测特殊的实验室指标。
【禁忌】已知对本品过敏者禁用；妊娠和哺乳期妇女禁用。
【注意事项】1．低钠或血容量不足的患者：
严重缺钠和（或）血容量不足的患者（如因服用大剂量利尿药），在使用缬沙坦开始治疗时，可能发生症状性低血压。因此，在使用本药前须纠正低钠或低血容量状况。
如果发生低血压，须使患者仰卧，必要时用生理盐水静脉注射。短暂的低血压反应并不防碍进一步治疗，因此一旦血压稳定便可进行继续治疗。
2．肝功能损伤患者：
约70％的缬沙坦以原形从胆汁排除；缬沙坦不经生物转化，因而其全身性影响与肝功能低下无关，所以非胆道性或非胆汁瘀积形肝功能不全患者无需调整剂量；而胆汁型肝硬化或胆道梗阻患者的缬沙坦清除率降低（AUCS较高），这些患者服用缬沙坦时应特别慎重。
3．肾功能损伤患者：
由于缬沙坦肾清除率只占总血浆清除率的30％，故其全身性影响与肾功能之间没有关系，肾功能不全患者服用本品无需调整剂量。
抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统后，敏感患者可能有肾功能改变。对于肾功能依赖肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性的患者（如严重的充血性心力衰竭患者），用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗，可能导致尿少症和／或进行性氮血症及（罕见）急性肾功能衰竭和／或死亡。因此，严重肾功能不全（肌酐清除率＜10ml/min）患者应慎重用药。
12名因单侧肾动脉狭窄而致的肾性高血压患者短期服用缬沙坦，肾血流动力学、血肌酐或血尿素氮无明显变化。对单侧或双侧肾功脉狭窄患者未进行长期使用缬沙坦的研究。由于影响肾素－血管紧张素－醛固酮系统的药物有可能使单侧或双侧肾动脉狭窄患者的血肌酐或血尿素氮升高，故为安全起见，应注意监测患者的这些指标。
【药物相互作用】：
临床试验未发现本药与下列药物间有临床意义的相互作用：西米替丁、华法林、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平、格列本脲。
本药与细胞色素P450酶系统的代谢诱导剂或抑制剂一般无临床意义的相互作用。体外试验表明本药与其他血浆蛋白结合率高的药物如双氯芬酸、呋塞米及华法林无血浆蛋白结合方面的相互作用。
与保钾利尿剂（如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利）、钾制剂或含钾的盐代用品合用时，可使血钾升高。若必须同用，应注意监测。