缬沙坦 
【英文名】
Valsartan
【药品类别】
血管紧张素Ⅱ受体拮抗药
【药理毒理】
① 缬沙坦 是一种口服有效的、特异性的血管紧张素Ⅱ（ AT<sub>1 ）受体拮抗剂，它选择性地作用于 AT<sub>1 受体亚型，阻断 Ang Ⅱ与 AT<sub>1 受体的结合（其特异性拮抗 AT<sub>1 受体的作用大于 AT<sub>2 受体约 20000 倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品不作用于血管紧张素转换酶（ ACE ）、肾素和其它受体，不抑制与血压调节和钠平衡有关的离子通道；本品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。② 缬沙坦 降低升高的血压，同时不影响心率。③对大多数患者，单剂口服 2 小时内产生降压效果， 4~6 小时达作用高峰，降压效果维持至服药后 24 小时以上。治疗 2-4 周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。④突然终止 缬沙坦 治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。⑤ 缬沙坦 不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。
①重复给药毒性：大鼠每月灌服 缬沙坦 ，剂量分别为 60 、 200 、 600mg/kg ，连续 3 个月，大剂量组动物水摄入量和尿量稍增加，雄性大鼠轻度肾小球增生和嗜碱细胞增加，雌性大鼠肾小球输入小动脉肥大。恢复期结束后未见异常。大鼠灌服 缬沙坦 最高剂量达 200mg/kg/ 日。连续 12 个月（部分动物 6 个月），猴口服 缬沙坦 最高剂量 120mg/kg/ 日，连续 12 个月，均未出现不良反应。②遗传毒性：本品微生物回复突变试验（ Ames 试验）、中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体试验和大鼠细胞遗传学试验的结果均为阴性。③生殖毒性：怀孕大鼠或小鼠分别口服本品剂量达 600mg/kg/ 日、怀孕兔子口服剂量达 10mg/kg/ 日，无致畸作用。但母鼠在器官形成期或妊娠后期和泌乳期给予本品剂量达 600mg/kg/ 日时，可见大鼠胎儿的重量下降，胎儿生存率降低，胎儿发育延迟。兔子的胎儿毒性（吸收胎、窝仔数减少、流产和体重减少）与母体在剂量 5mg/kg/ 日、 10mg/kg/ 日时产生的毒性有关。小鼠给予 2,200 和 600mg/kg/ 日，大鼠和兔子分别给予人最大推荐剂量的 0.1 、 6 、 9 倍（以 60kg 体重病人，剂量为 320mg/kg/ 日计算）时，未观察到不良反应。④致癌性：小鼠和大鼠连续 2 年给予本品 160 和 200mg/kg/ 日，分别为人最大推荐剂量（以 60kg 体重病人，剂量为 320mg/kg/ 日计算）的 2.6 和 6 倍时，无致癌作用。
【药代动力学】
缬沙坦 口服后被迅速吸收，给药后 2-4 小时血药浓度达峰值， 缬沙坦 胶囊的绝对生物利用度平均为 25% （ 10%-25% ）。进餐时服药可使 缬沙坦 的药 - 时曲线下面积（ AUC ）减少 40% ，血药浓度峰值（ Cmax ）减少 50% 。在临床用药剂量范围内， 缬沙坦 的 AUC 和 Cmax 随给药剂量增加呈线性增加。在重复给药后，血浆 缬沙坦 无明显蓄积。
缬沙坦 静脉注射后和稳态分布容积为 17 升，说明该药没有广泛分布进入组织。 缬沙坦 与血清蛋白（主要是白蛋白）的结合率很高（ 95% ）。
缬沙坦 主要经粪便（给药剂量的 83% ）和尿液（给药剂量的 13% ）排泄，大部分为原形药物， 20% 为代谢产物。主要代谢产物为 vaferyl 4-hydroxy valsartan ，占给药量的 9% 。 缬沙坦 的血浆清除速度约为 2L/ 小时，肾清除率为 0.62L/ 小时。 缬沙坦 以多指数衰变动力学代谢， T<sub>1/2 α＜ 1 小时， T<sub>1/2 β约 9 小时。
特殊临床情况下的药代动力学：①老年人：与青年人相比，老年患者（＞ 65 岁） 缬沙坦 的 AUC 增加 70% ， T<sub>1/2 延长 35% ，但不需调整给药剂量。②性别：性别对 缬沙坦 的药代动力学无影响。③肾功能不全患者：由于缬沙坦仅有 30% 从肾排泄，肾功能与 缬沙坦 组织浓度间无明确相关性。因此，轻 - 中度肾功能不全患者不必调整剂量（对严重肾衰，见禁忌）。尚未在严重肾功能损害（肌酐清除率＜ 10ml/min ）的患者进行研究， 缬沙坦 不能经透析清除，故在严重肾脏疾病的患者需注意用药剂量。④肝功能不全患者：大约 70% 的 缬沙坦 以原形经胆汁排泄， 缬沙坦 不经生物转化，因此， 缬沙坦 全身组织浓度与肝功能不全无关。对非胆管源性、无淤胆的肝功能不全患者，不必调整剂量。胆汁性肝硬变或胆道梗阻患者， 缬沙坦 的 AUC 增加约 1 倍（见注意事项）。
【适应症】 抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压
【用法用量】
推荐剂量为 80mg ，每天一次。剂量与种族、年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用。建议每天同一时间用药（如早晨）。用药 2 周内达确切降压效果， 4 周后达最大疗效。降压效果不满意时，每日剂量可增加至 160mg ，或加用利尿剂。肾功能不全（严重肾衰见禁忌）及非胆管源性、无淤胆的肝功能不全患者无需调整剂量。本品可以与其他抗高血压药物联合应用。
【不良反应】
文献资料显示 缬沙坦 的不良反应轻微，与安慰剂相似；与血管紧张素转换酶抑制剂比较，本品很少引起咳嗽。本品的不良反应主要有头痛、头晕、病毒感染、上呼吸道感染、腹泻、疲乏、眩晕等，罕见报道有血管神经性水肿、皮疹、瘙痒及其他超敏反应如血清病、血管炎等过敏性反应；实验室检查发现，极个别患者发生血红蛋白和血球压积降低、中性粒细胞减少，偶见血清肌酐、血钾、总胆红素和肝功能指标升高。
【禁忌症】
对本品成分过敏者；严重肾功能衰竭（肌苷清除率《 10ml/min 患者。）
【注意事项】
低钠和 / 或血容量不足：极少数情况下，严重缺钠和 / 或血容量不足患者（如：大剂量应用利尿剂），开始应用 缬沙坦 治疗时可能会出现症状性低血压。应该在用药之前，纠正低钠和 / 或血容量不足，或将利尿剂减量。如果发生低血压，应让患者平卧，必要时静脉输注生理盐水。血压稳定后恢复 缬沙坦 治疗。
2 、肾动脉狭窄：因单侧肾动脉狭窄导致的肾血管性高血压患者短期服用 缬沙坦 ，未发现肾血流动力学、肌酐、尿素氮（ BUN ）有统计学意义的变化。由于其他作用于 RAAS 的药物可能使单侧或双侧肾功能动脉狭窄患者的 BUN 和肌酐升高，建议进行监测确保安全。
3 、肾功能不全：轻、中度肾功能不全患者不需要调整剂量。
4 、肝功能不全：肝功能不全患者不需要调整剂量；轻至中度肝功能不全患者 缬沙坦 剂量不应超过 80mg/ 日； 缬沙坦 主要以原形从胆汁排泄，胆道梗阻患者排泄减少（见药代动力学），对这类患者使用 缬沙坦 应特别小心。
5 、与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶、操作机器时应小心。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
胎儿从妊娠中期开始出现肾灌注，后者依赖于 RAAS 系统的发育。孕妇应用直接作用 RAAS 的药物可以导致胎儿伤害或死亡，故孕妇禁用 缬沙坦 。如果在用药期间发现妊娠，应尽早停药。
所有在宫内与药物接触过的新生儿应密切观察，保证足够的尿量、防止高血钾、监测血压，必要时采用适当治疗措施清除药物。
缬沙坦 可以从兔的乳汁排出，目前尚无对哺乳期女性的研究，因此哺乳期妇女禁用 缬沙坦 。
【儿童用药】
本品用于儿童的有效性和安全性尚未建立。
【老年患者用药】
尽管 缬沙坦 对老年人的全身性影响多于年轻人，但并无任何临床意义。
【药物相互作用】
临床没有发现明显的药物相互作用。已对以下药物进行了研究：西米替丁、华法令、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、双氢克尿噻、氨氯地平和格列本脲。
由于缬沙坦几乎不经过代谢，临床没有发现相关药物在诱导或抑制细胞色素 P450 系统方面与之发生相互影响。
虽然 缬沙坦 大部分与血浆蛋白结合，但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物（如双氯芬酸、呋塞米、华法令）发生相互影响。
与保钾利尿剂（如螺内脂、氨苯蝶啶、阿米洛利）联合应用时，补钾或使用含钾制剂可导致血钾浓度升高。因此，联合用药需要格外注意。
【药物过量】
人体用药过量资料有限， 缬沙坦 过量的主要症状可能是低血压和心动过速，由于副交感刺激可能出现心动过缓。如出现症状低血压，应进行支持治疗。
缬沙坦 不能通过透析清除。

缬沙坦剂量给药的时间选择对抗高血压作用无影响

    （路透社医学新闻）发表在最新一期《高血压》杂志上的一项研究表明，血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦能够在24小时内提供有效的降血压作用，且与治疗时间无关。

    西班牙比戈大学的Ramon C.Hermida博士指出，尽管血压具有生理周期变化，但是药物的应用是否存在时间性尚未研究。

    为此，研究人员随机在就寝时间或晨起时间给90例I或II期原发性高血压病人服用每天160mg缬沙坦。

    结果发现，3个月后，病人出现非常明显的血压降低，而且，两个时间组基本相似。AM组平均24小时收缩压下降17.0mm Hg，PM组为14.6mmHg。收缩压分别为11.3和11.4mmHg。

    但是，研究人员强调，就寝时间给药，药物对降低夜间血压特别有效。如果没有这种血压的下降，可能与终末器官损伤和心血管事件增加相关。而就寝时间给药可导致白天-夜间血压比值的明显增加（6％）。

    Hermida博士认为，尽管不论给药时间如何，药物降低血压非常有效，但是该研究提示可以选择与血压下降状态有关的缬沙坦给药时间，从而来改善治疗的有益作用和降低心血管危险性。

一项关于血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦治疗心力衰竭

文章来源：北京777健康网

　　尽管使用了目前推荐的药物来治疗心力衰竭 ,但血管紧张素ＩＩ促进心力衰竭进展的作用还是难以避免。因此 ,我们对在心力衰竭常规治疗基础上 ,使用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦治疗心力衰竭的长期治疗效果进行了评价。入选的 5010例心力衰竭患者均达到ＮＹＨＡ心功能分级的ＩＩ级、ＩＩＩ级或ＩＶ级 ,并随机接受每天 2次的缬沙坦 160ｍｇ或每天 2次的安慰剂治疗。本研究的主要终点为病死率以及病死率和病残率的联合终点 ,包括需要进行复苏抢救的心脏停搏、因心力衰竭住院 ,或者需要接受静脉内正性肌力药物或血管扩张剂治疗至少达4小时的事件。两组总病死率基本相同 ;但是缬沙坦组联合终点的发生率比安慰剂组显著降低 1 3. 2%(相对危险度为 0. 87;9 7. 5%的可信区间为 0. 77到 0. 9 7;Ｐ =0. 009 ),这主要是因为需要住院治疗的心力衰竭患者在缬沙坦组明显减少 ,因心衰住院的危险显著降低 27. 5%:安慰剂组为 455例 (18. 2%),而缬沙坦组仅有3 46例 13. 8%)(Ｐ <0. 001)。与安慰剂相比 ,缬沙坦治疗可使心力衰竭的ＮＹＨＡ分级、射血分数、体征和症状以及患者的生活质量得到显著的改善 (Ｐ <0. 01)。根据基线治疗药物血管紧张素转换酶抑制剂 (ＡＣＥＩ)或 β受体阻滞剂的不同而将患者分为不同的亚组 ,对不同亚组的联合终点和病死率的事后分析提示 ,缬沙坦对接受这两类药物之一治疗的患者或未接受这两类药物治疗的患者均具有良好的疗效 ,但对同时接受这两类药物治疗患者的干预效果尚未有定论。

　　方法

　　试验设计

　　缬沙坦治疗心力衰竭临床试验 (Ｖａｌ -ＨｅＦＴ)是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行组试验。有 16个国家 302个医学中心参与本试验。在试验筛选前已经有心力衰竭病史和临床表现至少三个月 ,ＮＹＨＡ心功能ＩＩ级、ＩＩＩ级或ＩＶ级 ,左室射血分数小于 40%以及左室舒张末内径大于 2. 9ｃｍ/ｍ2体表面积 ,且年满 18岁或以上的男性和女性 ,均符合试验入选标准。采用明尼苏达心力衰竭生活质量调查问卷(ＭＬＷＨＦ)对患者进行生活质量的评估。符合入选标准的患者 ,根据其是否接受过 β受体阻滞剂这一基础治疗进行分层后 ,随机进入两组 ,分别接受口服缬沙坦治疗或者相匹配的安慰剂治疗。缬沙坦的初始剂量为 40ｍｇ每天 2次 ,此后每两周将剂量加倍直至达到 160ｍｇ每天2次的目标剂量为止。

　　结果测定

　　本研究设置了两个主要终点 :病死率以及病死率和病残率的联合终点 ,主要包括需要进行心肺复苏的心脏停搏 ;因心衰住院 ,或者虽然不需要住院但需使用静脉正性肌力药物或血管扩张剂治疗至少达 4小时。次级心血管终点事件包括从基线到治疗后最后一次记录数据之间下列指标的改变 :射血分数、ＮＹＨＡ心功能分级、生活质量的评分以及心力衰竭的症状和体征。

　　统计学分析

　　采用对数秩检验对两个治疗组之间的主要终点进行比较分析。为了评价药物疗效的大归分析模型。计算病死率的 9 8 %可信区间以及病死率和病残率联合终点的 9 7. 5%可信区间。采用Ｃｏｘ回归模型计算相对危险度的9 5 %可信区间 ,以便估计对次级终点以及亚组的疗效。

　　结果

　　共有 5010例患者接受了随机化分组研究 ,其中 2511例患者接受了缬沙坦治疗 ,而 249 9例患者接受了安慰剂治疗 ,所有患者都曾接受心力衰竭的基础治疗。两组患者基线特征无临床相关性差异。总体平均随访时间是 23个月(范围从 0到 38个月 )。

　　缬沙坦组患者的收缩压降低幅度大于安慰剂组患者 :试验进行 4个月后 ,缬沙坦组患者的收缩压均数 (±标准差 )降低了 5. 2± 15. 8ｍｍＨｇ ,而安慰剂组为 1. 2± 14. 8ｍｍＨｇ , 1年后 ,缬沙坦组和安慰剂组的收缩压分别降低了5 . 2± 16. 0ｍｍＨｇ及 1. 3± 15. 9ｍｍＨｇ。平均心率始终没有变化。

　　主要终点

　　两个治疗组的病死率基本相同。两组患者的死亡原因也基本相同 (心源性猝死患者在缬沙坦组有 262例 ,而安慰剂组有 258例 ;缬沙坦组有 118例患者因心力衰竭死亡 ,而安慰剂组则有 125例死于心衰 )。

　　缬沙坦组患者病死率和病残率的联合终点比安慰剂组患者有显著降低 (Ｐ =0. 009 )(图1)。随机化分组以后早期即显示出缬沙坦治疗的益处 ,并且这种益处在整个试验期间呈增加的趋势。缬沙坦治疗组中有 723例患者 (28.8%)发生了联合终点事件 ,而安慰剂组相应的数字为 801例患者 (32. 1%),应用缬沙坦治疗可使危险度降低 13. 2%(相对危险度为 0. 87,9 7 . 5%的可信区间 , 0. 77到 0. 9 7)。联合终点反映的最主要的益处是 ,缬沙坦组患者 (13.8%)因心衰恶化住院 (第一次 )的比例比安慰剂组患者 (18. 2%)下降了 24%(Ｐ <0. 001)。次级终点

　　缬沙坦组患者因心力衰竭而住院的危险度下降了 27. 5%(Ｐ <0. 001)。因心力衰竭而住院的患者在安慰剂组为 1189例 ,而在缬沙坦组仅为 9 23例 (Ｐ =0. 002)。射血分数从基线到试验最后一次获取的数据之间的平均变化 ,在缬沙坦组为 4. 0%,而在安慰剂组为 3. 2%(Ｐ =0. 001)。缬沙坦治疗组与安慰剂组患者相比 ,ＮＹＨＡ心功能分级改善的人数明显增多 (23.1%对 20. 7%),而恶化的人数明显减少 (10.1%对 12. 8%)(Ｐ <0. 001)。与此类似 ,与安慰剂组相比 ,缬沙坦治疗组患者的呼吸困难、乏力、水肿以及罗音等症状和体征也明显好转 (Ｐ<0. 01)。 1504例缬沙坦组患者接受了ＭＬ ＷＨＦ问卷调查 ,从基线到终点的评分几乎没有变化 ,而 1506例接受了ＭＬＷＨＦ问卷的安慰剂组患者 ,基线到终点的平均评分平均降低 (恶化 )1. 9分 (两个治疗组之间比较Ｐ =0. 005)。

　　亚组分析

　　在预先定义的各亚组患者中 ,缬沙坦对病死率和病残率联合终点的益处基本一致。如年轻和老年患者、男性和女性患者、合并和不合并糖尿病或冠状动脉疾病的患者、射血分数和左室舒张末内径在中位数以上和以下的患者 ,以及那些具有ＮＹＨＡ心功能分级为ＩＩ级、ＩＩＩ级或ＩＶ级症状的患者 (图 2)。在少数非同族的黑人中 (包括 344例美籍非洲人和南非患者 ),缬沙坦对联合终点干预的相对危险度可信区间较宽 (相对危险度为 1. 11, 9 5%的可信区间 , 0.77到 1. 61)。

　　曾经使用神经激素抑制剂作为基础治疗的患者似乎对缬沙坦的治疗效果有影响 (图 3)。根据基线状态时是否曾用过ＡＣＥＩ或 β受体阻滞剂 ,将患者分为 4个亚组。治疗后 4个亚组的病死率 (Ｐ =0. 009 )以及病死率和病残率的联合终点 (Ｐ =0. 001)的差异均具有统计学意义。对于基础治疗中既未应用ＡＣＥＩ、也未应用 β受体阻滞剂或者仅单独接受ＡＣＥＩ或 β受体阻滞剂治疗的 3个亚组患者来说 ,应用缬沙坦治疗对联合终点的事件发生率具有明显有益的干预效果 (分别为Ｐ =0. 003,Ｐ =0. 002,Ｐ =0. 037),也有益于对死亡事件比数比的估计点值。对既未接受ＡＣＥＩ、也未接受β受体阻滞剂小 ,我们使用了预先设置基线协变量的Ｃｏｘ回治疗的 2 2 6例患者 ,应用缬沙坦可使病死率显著降低 (Ｐ =0. 012)。对基础治疗同时接受Ａ ＣＥＩ和 β受体阻滞剂治疗的患者 ,缬沙坦治疗对病死率有不利影响 (Ｐ =0. 009 ),而且与病死率和病残率联合终点事件发生率的增加趋势有关 (Ｐ =0. 10)。不论是否曾用 β受体阻滞剂治疗 ,对于未曾接受过ＡＣＥＩ治疗的 336例患者 ,应用缬沙坦治疗和安慰剂相比 ,可显著降低联合终点事件发生的危险 (相对危险度为 0. 56,9 5 %的可信区间 , 0. 39到 0. 81),同时也使死亡事件发生的危险显著降低 (相对危险度为 0.67 , 9 5%的可信区间 , 0. 42到 1. 06)。

　　安全性

　　缬沙坦治疗的总体耐受性良好。因药物不良反应而导致停药的患者 ,在缬沙坦治疗组中共有 249例 (9 . 9 %),而在安慰剂组中共有 181例 (7. 2%)(Ｐ <0. 001)。在缬沙坦治疗组中 ,导致停药并且发生率超过 1%的药物不良反应包括眩晕 (缬沙坦组为 1. 6%,而安慰剂组为 0.4%;Ｐ <0. 001)、低血压 (缬沙坦组和安慰剂组分别为 1. 3%和 0. 8%;Ｐ =0. 124)以及肾损害 (两组分别为 1. 1%和 0. 2%;Ｐ <0. 001)。总之 ,血尿素氮水平与基线比较的平均变化 ,在缬沙坦组增加了 5. 9ｍｇ/ｄｌ(2. 1ｍｍｏｌ/Ｌ),在安慰剂组增加了 3. 3ｍｇ/ｄｌ(9 . 2ｍｍｏｌ/Ｌ)(Ｐ <0. 001)。血清肌酐水平与基线比较的平均变化 ,在缬沙坦组增加了 0. 18ｍｇ/ｄｌ(15. 9μｍｍｏｌ/Ｌ),而在安慰剂组增加了 0. 10ｍｇ/ｄｌ(8. 8μｍｍｏｌ/Ｌ)(Ｐ <0. 001)。血清钾水平的平均变化为 ,在缬沙坦组中增加了 0. 12ｍｍｏｌ/Ｌ ,而在安慰剂组却降低了 0. 07ｍｍｏｌ/Ｌ(Ｐ <0. 001)。

　　讨论

　　本试验的研究目的是评价在心力衰竭常规治疗中加入血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦的疗效。对于 9 3%曾接受ＡＣＥＩ治疗以及 35%曾接受 β受体阻滞剂治疗的患者 ,应用缬沙坦治疗对病残率和病死率均有益处。本试验方案设计了两个主要终点以及适当的统计学调整方法。尽管在两个治疗组之间的病死率基本相同 ,但缬沙坦治疗对减少心血管病残率的有利作用是非常明显的。而且患者对 160ｍｇ每天2次目标剂量的缬沙坦具有良好的耐受性。

　　本研究与以往那些血管紧张素受体拮抗剂治疗心力衰竭的临床试验有所不同 ,如氯沙坦治疗心力衰竭的生存研究以及左心室功能障碍治疗策略的随机评价研究 ,区别在于 :本研究使用药物的剂量较大 ,参与试验的样本量较大以及合理的研究设计 ,即在常规治疗基础上加用缬沙坦 ,并以安慰剂为对照 ,两组均衡性较好。心血管病残率的降低可直接减轻心力衰竭对卫生保健系统造成的经济负担。另外 ,缬沙坦对几个次级终点—ＮＹＨＡ心功能分级、生活质量、心力衰竭的症状和体征以及左心室射血分数等均显示出中度但有显著统计学意义的治疗益处 ,这与缬沙坦使正接受内科药物治疗的心力衰竭患者获益递增的事实相一致。

　　Ｖａｌ-ＨｅＦＴ试验主要根据人口统计学特征或基线临床资料进行亚组分组 ,亚组分析结果与本试验整体人群研究结果基本相似。在一个未接受ＡＣＥＩ治疗的小亚组患者 (7%)中 ,其病死率和病残率的联合终点降低了 44. 0%,而且病死率也降低了 33. 1%。除了在基线基础治疗中同时接受ＡＣＥＩ和 β受体阻滞剂治疗的亚组外 ,其他所有亚组比数比的估计点值均有利于缬沙坦。由此引出一个假说 :广泛阻断多重神经激素系统可能会引起心力衰竭患者病情的恶化。要阐明这一结果究竟表明了这些药物存在相互作用还是仅仅是个偶然事件 ,必须等待正在进行的评价血管紧张素受体拮抗剂联合ＡＣＥＩ和β受体阻滞剂共同治疗心力衰竭试验给我们提供更多的与药物使用安全性相关的资料。

　　尽管根据已经证实的对病死率降低方面的益处 ,目前的治疗指南推荐ＡＣＥＩ和 β受体阻滞剂作为对心力衰竭的标准治疗方案 ,但本研究中只有 1/3的患者在基线同时接受ＡＣＥＩ和β受体阻滞剂的治疗。而且 ,那些因为不能耐受ＡＣＥＩ治疗的患者 ,如果已经接受了血管紧张素受体拮抗剂治疗 ,则被排除在本研究之外。遵循治疗指南能改善患者治疗的依从性 ,从而减少治疗不充分患者的数量。尽管如此 ,除了在基础治疗中同时接受ＡＣＥＩ和 β受体阻滞剂治疗的亚组之外 ,缬沙坦对所有其他亚组患者的病死率和病残率联合终点的治疗益处提示我们 ,此药物在治疗心力衰竭这一综合征方面具有一定的积极作用。

欧盟批准缬沙坦用于心脏病发作后治疗


中国医药数字图书馆 　

　　经欧盟批准，诺华公司（Novartis）的主导抗高血压药缬沙坦（valsartan，Diovan）已经成为其所属类别中首个获欧盟批准用于心脏病发作后治疗的药物。

　　如今，本品对于75万正面临心血管病方面风险的欧洲患者来说，已经成为可能挽救其生命的药物。这些患者正面临的心血管病风险包括心脏病再次发作、心力衰竭引起的住院或死亡以及心跳骤停或休克等引起的不良后果等。欧盟药品主管部门还在就本品用于心力衰竭进行评估。

　　本品此次获准的新适应证使其可以用于在近期发生心肌梗死后伴有心力衰竭症状或无症状的左心室功能障碍且临床稳定的患者。

　　此次新适应证的获准是基于一项名为VALIANT（缬沙坦用于急性心机梗死）的临床研究。该研究证明本品能够改善高危患者经历心脏病发作后的生存率、减少心血管事件。

　　本品是血管紧张素受体阻断剂中全球处方量最高的药物，也是当今市场上增长最快的抗高血压药之一，已在90多个国家作为一线抗高血压药。

氨氯地平+缬沙坦是2期高血压患者降压治疗的可行性治疗方案
　　虽然目前治疗高血压的药物较多，但在美国仍有70%的高血压患者未能达到JNC7高血压治疗指南所建议的血压<140/90mmHg的控制目标，该比例在欧洲高血压人群中则要高达90%。尽管已知收缩压是一项重要的、独立危险因子，但在临床上大多数患者的收缩压达标要远较舒张压困难。JNC7治疗指南指出，大多数高血压患者需要2种以上的降血压药联合治疗。联合治疗可通过药物的协同治疗机制而有效降低血压，同时也可提高患者的耐受性。荷兰的Don Poldermans博士和他的同事们近期在比较了2期高血压患者应用氨氯地平+缬沙坦和赖诺普利+双氢克噻脲的疗效后指出，氨氯地平+缬沙坦能有效降低血压，且患者的耐受性较好。

　　共有130名平均舒张压在110~120mmHg的高血压患者入组该项为期6周的研究，随机进入氨氯地平5mg+缬沙坦160mg组和赖诺普利10mg+双氢克噻脲12.5mg组。治疗2周后，如患者的舒张压仍≥90mmHg，则将氨氯地平加量至10mg或赖诺普利加量至20mg。治疗6周后，氨氯地平+缬沙坦组患者的收缩压/舒张压平均下降了35.8/28.6mmHg，赖诺普利+双氢克噻脲组患者则平均下降了31.8/27.6mmHg。两组中基础收缩压≥180mmHg的患者联合治疗后收缩压/舒张压则分别下降了43.0/26.1mmHg和31.2/21.7mmHg。两组中出现不良反应的患者人数分别为26人和21人，大多数为轻至中度的副反应，且与治疗药物无关。研究人员认为，氨氯地平+缬沙坦有助于2期高血压患者治疗达标，患者的耐受性也较好。

缬沙坦综合治疗慢性乙型肝炎和肝硬化 

  据最新文献资料，缬沙坦缬沙坦综合治疗慢肝、肝硬化患者能够发挥一定的保 护肝细胞，改善肝微循环，逆转肝纤维化的作用. 在常规保肝治疗的基础上加用缬沙坦治疗慢性肝病，可以更好的保护肝细胞， 改善肝脏微循环，促进肝组织学修复和肝纤维化的逆转，这在国内尚未见文献报道 .
  由于缬沙坦不通过肝脏代谢，在肝功能受损时亦可应用，服用方便，患者易耐受 ，研究过程中未见明显的副作用，因此，做为慢肝，肝硬化临床治疗的辅助用药， 可能会起到减少门脉高压，肝肾综合症等并发症的发生，延缓慢性肝病进程的作用 .

缬沙坦和赖诺普利对慢性心衰患者自主神经系统活性的效果比较

 
　　在慢性心衰病人中，自主神经系统活性紊乱对整个病程会产生严重影响。已有研究显示调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）能够增强对心率的自主控制和降低肾上腺素能活性。意大利巴里大学的Elisabetta De Tommasi博士及其同事就ACE抑制剂（赖诺普利）和AT1受体拮抗剂（缬沙坦）对慢性心衰患者心率变异性、压力感受器反射灵敏度和血浆去甲肾上腺素水平的不同效应进行了评估。

　　在这项随机双盲试验中，90名左室射血分数<40%的慢性心衰病人（平均年龄61±10岁，心功能2.3±0.5级，按纽约心脏协会分级标准）分别接受赖诺普利（渐增至20 mg/d）或缬沙坦（渐增至160 mg/d）治疗16周。在用药前后测定心率变异性（通过24小时心电监护得出正常R－R间期的标准差）、自发性压力感受器反射灵敏度和血浆醛固酮、去甲肾上腺素水平。

　　研究人员发现，缬沙坦和赖诺普利对左室功能、动脉压、血浆醛固酮水平和心率自主控制的影响没有显著诧异。两种药物均可明显降低血浆去甲肾上腺素水平，但缬沙坦的作用更为明显：缬沙坦和赖诺普利分别可使血浆去甲肾上腺素水平降低27％和6%（P<0.05）

　　Tommasi博士等认为，ACE抑制剂（赖诺普利）和AT1受体拮抗剂（缬沙坦）对心率的迷走神经控制具有相似的影响，但通过测定血浆去甲肾上腺素水平发现缬沙坦对调节交感活神经性的作用更为明显。

Val-MARC研究首次证实缬沙坦可显著降低高敏C反应蛋白（CRP）水平


日期：2006-7-13 13:30:04    编辑：    来源：

2006年7月1日-2日,第4届诺华“全面干预心血管事件链”高层论坛在上海召开。会议议题涉及心血管、糖尿病、肾病多个学科,国内外专家对心血管、肾脏疾病的治疗提出了许多新见解,会场讨论热烈而充实。

    Val-MARC研究介绍是此次会议的亮点之一。该研究是第一项评价降压药物降低高敏C反应蛋白(hsCRP)疗效的临床研究,于今年5月的美国高血压学会(ASH)年会上首次公布,原文发表在Hypertension杂志7月期。Val-MARC研究结果显示,缬沙坦(代文)在降压的同时,还可以降低炎性标志物hsCRP的水平,且这种作用不依赖于血压的降低。本次论坛上,华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科廖玉华教授对该研究进行了详细讲解,并阐述了冠状动脉粥样硬化的炎症机制。以下介绍廖教授的演讲内容。

   

    冠状动脉粥样硬化的炎症机制

    病因与发病机制的认识对于心脑血管疾病的预防和治疗极其重要。动脉粥样硬化的机制是什么?早在19世纪中叶,德国病理学家Virchow就提出,“动脉粥样硬化的发生是动脉内膜炎症反应的结果” ,但当时并未引起医学界的关注。直到1976年Glomset在《新英格兰医学杂志》上发表文章提出,动脉粥样硬化是动脉对损伤的反应。至此,损伤假说才被接受。2005年Hansson在《新英格兰医学杂志》上发表综述,系统阐述了炎症、动脉粥样硬化与冠状动脉疾病的关系。文中指出,动脉粥样硬化病变早期,免疫细胞占优势,炎症效应分子加速了动脉粥样硬化病变进展,炎症激活进而引起急性冠脉综合征。因此,动脉粥样硬化是一种血管壁炎症性疾病。

    粥样硬化斑块内激活的免疫细胞可产生炎症细胞因子,如γ干扰素、白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子,白介素6可刺激各种组织尤其是肝脏产生大量的急性期反应物包括CRP、血清淀粉样蛋白A和纤维蛋白素原等炎症介质,并引发一系列炎症反应。

    CRP与心血管疾病

    1985年,Reynold和Hatanaka等首次证明,CRP存在于人类大动脉粥样硬化病变内。而近几年来,越来越多的新证据表明,CRP在血管损伤过程中起直接作用,不仅具有调节单核细胞聚集作用,而且还可刺激组织因子生成,激活补体,从而启动血凝过程,这可以解释CRP在冠心病中的重要作用。

    CRP是主要由肝脏合成的急性期蛋白,在感染、炎症等发生时,血浆中CRP浓度可迅速升高100倍以上,然后经肝脏代谢又迅速恢复正常。它是由Tillet和Francis于1930年在一些急性病患者的血清中发现的,因为其能与肺炎链球菌的荚膜C多糖起沉淀反应而得名。以往认为,CRP是一种非特异的炎症标志物。也就是说,炎症是因,CRP的产生是果;事实上CRP也可以反过来作为因,导致炎症之果,即CRP不仅是炎症标志物,而且直接参与了炎症过程本身。

    采用常规CRP检验方法可在感染或组织损伤时检测出高水平(>10 mg/L)CRP,但是不能很好地检测出低水平(0.1~10 mg/L)CRP变化,低水平CRP与心血管疾病的发生有密切关系,所以日益受到研究者的关注。随着一些高灵敏度检测方法的出现,低水平CRP也可以被检测出来,由于应用的检测方法具有较高的灵敏度,因此将这个水平的CRP称为高敏CRP(hsCRP)。

    hsCRP与心血管疾病的其他危险因素密切相关,如高血压或高胆固醇。hsCRP不仅是心血管病危险的独立预测因子,已经证实它可以增加高血压患者的危险性。更为重要的是,如果中重度高血压患者hsCRP水平很高的话,心脏病、卒中发作的危险性也会随之加倍(图1、2)。

    ESH/ESC高血压防治指南推荐,高血压患者需检测hsCRP水平,这条建议于2003年被加入指南中,这是因为越来越多的证据显示,hsCRP与低密度脂蛋白胆固醇一样是心血管事件的预测因素。

    Val-MARC研究证实缬沙坦(代文)具有独立于

    降压外的降低CRP作用

    已有研究表明,通过采用阿司匹林、他汀类药物可降低CRP水平,从而降低冠心病危险。血管紧张素Ⅱ是一种潜在的促炎症介质,阻断血管紧张素受体是否可以降低hsCRP水平?不久前在美国高血压学会(ASH)2006年会上公布的Val-MARC研究对此作出了肯定回答。该研究表明,ARB缬沙坦(代文)可降低hsCRP水平,且这种作用不依赖于血压的降低。

    Val-MARC研究全称为“缬沙坦强化降压及降低hsCRP疗效评估”研究,是一项大规模随机临床研究,同时该研究也是评估抗高血压药物能否降低hsCRP试验中规模最大的。该研究共纳入全美384个初级医疗机构的1668例中重度高血压(收缩压160~185 mmHg和(或)舒张压100~109 mmHg)患者,包括糖尿病人群及老年人。作为一项前瞻性、随机开放、盲终点、以社区为基础的研究,Val-MARC研究对比了单独使用代文(160 mg,2周后加量至320 mg),或复代文(缬沙坦160mg/氢氯噻嗪12.5 mg,2周后加量至320/12.5 mg)作为抗高血压初始治疗的疗效。一级血压终点为第6周时收缩压较基线的变化,一级炎症终点为同期hsCRP水平的改变。

    一级血压终点 经过6周治疗,复代文组患者收缩压(-25 mmHg)和舒张压(-14 mmHg)下降幅度较单独使用代文组(-18 mmHg/-9 mmHg)更显著。两种治疗方案的有效性差异在男女患者中是相似的,而且存在于各种族人群中。

    一级炎症终点 代文在治疗6周时显著降低hsCRP水平,并且该效应延续至其后的12周;治疗6周时,代文组hsCRP改变中位数为-0.12 mg/L,而复代文组为+0.05 mg/L,差异为13.3%(P<0.001,表1)。在各研究亚组中,均可发现单独使用代文可降低hsCRP水平,而且未发现hsCRP 水平下降与血压下降相关。这些数据提出这样一种假设,代文不但能够降低血压,可能还具有抗炎作用。

    该研究提示,代文具有独立于降压之外的降低炎性标志物hsCRP的作用;此外, Ⅱ期高血压患者在最初治疗方案中联合用药将会收到更好的降压效果。

    值得我们思考的是,Val-MARC研究中,代文降压,也降低CRP(-8.9%),复代文降压更显著,但没有降低CRP(+4.4%),为什么血压降低与hsCRP降低不一致?是否噻嗪利尿剂抵消了代文的作用? 目前已知,噻嗪利尿剂可增加胰岛素抵抗,在某些情况下可导致不良的代谢变化如增加纤溶酶原激活物抑制因子1型(PAI-1)水平,后者与hsCRP水平增加相关。尽管现在尚无噻嗪利尿剂影响血管炎症标志物的充分证据,但值得进一步研究。另外由于本研究入组患者为中重度高血压,出于伦理学考虑,没有设安慰剂对照组,此外也没有设单独利尿剂组,所以这个问题有待于进一步的研究解答。

    ARB的抗炎作用

    动物实验表明,糖尿病小鼠体内血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体表达增加,而通过阻断AT1受体可改善糖尿病性动脉粥样硬化严重程度。研究者对糖尿病小鼠分别给予厄贝沙坦、氨氯地平20周。结果显示,厄贝沙坦能抑制主动脉AT1受体、血小板来源的生长因子B(PDGF-B)、单核蛋白趋化蛋白1(MCP-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)过表达,而在降压作用相同情况下,氨氯地平无此作用1。

    在临床研究方面,代文和氨氯地平对高血压左室肥厚患者左室质量和炎症作用的比较研究表明,治疗6个月后,代文的降压疗效与氨氯地平没有差异,但代文组治疗后左室质量指数(LVMI)较基线显著降低,氨氯地平组无此变化。代文降低CRP的作用显著优于氨氯地平,而代文降低LVMI的作用与降低CRP水平显著相关,氨氯地平组未显示有降低CRP的作用2。

    近年相继发表的多项有关ARB干预心血管疾病的随机临床研究结果证实,ARB对心血管系统具有显著的保护作用,其中代文已获得FDA批准用于治疗心梗后和心衰患者。进一步的研究如Val-MARC研究提示ARB具有抗炎作用。目前认为,ARB通过两种途径发挥抗动脉粥样硬化炎症作用,一是通过阻断血管紧张素系统发挥抗氧化应激、抗高血压、抗细胞增殖和抗细胞炎症作用;二是通过增强胰岛素敏感性干预动脉粥样硬化形成。

    小 结

    ●动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病;

    ●炎症因子CRP水平可预测心肌梗死和卒中等心血管事件风险;

    ●ARB类药物通过阻止血管紧张素Ⅱ介导的炎症及氧化应激效应和增加胰岛素敏感性干预动脉粥样硬化形成;

    ●一些抗高血压药物如代文,具有降压外的抗炎特性。

缬沙坦药物联合治疗可有效保护心脑肾
  一项在亚洲人群中进行的最大规模的心血管保护研究表明，在抗高血压药物联合治疗达标的基础上，加入缬沙坦药物“代文”，不仅可以有效地降低血压，更可以减少脑卒中、心绞痛、心力衰竭的发生率，这是近日在欧洲心血管病学年会暨世界心脏病学大会上公布的。10月11日，在中国高血压联盟与北京诺华制药公司举行的第九届全国高血压日联合新闻发布会上，世界高血压联盟代主席、中国高血压联盟主席刘力生教授称，该研究对我国高血压病的治疗及脑卒中的预防有重要意义。

    北京大学人民医院孙宁玲教授指出，使用单药常规治疗高血压有效率仅为30%~60%，而有效的达标及合理的联合治疗才是改善器官损害和降低心脑血管事件的关键。目前，在治疗高血压中存在以下误区：根据临床症状服药、认为血压正常可以停药、担心长时间服药产生副作用而间断吃药、新出的和电视宣传的是“好药”、不知道自己的血压目标值、频繁换医生。医生在高血压治疗中的问题是：认为血压达标太难，只注重给患者处方，而关注患者血压达标不够；无效药物使用过多，联合药物使用不足；缺乏关注更多高血压患者的综合危险因素。

缬沙坦对心室重塑及心功能影响的研究

　　赵耐久 张玉东 2005-6-8 11:49:12 中华现代内科学杂志

关键词：充血性心力衰竭

　　【摘要】 目的  对比血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂缬沙坦和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）洛汀新对心力衰竭患者心室重塑及心功能的影响，探讨缬沙坦逆转心室重塑、改善心功能的作用。 方法  心力衰竭患者100例，左室射血分数（LVEF）≤45%，心功能Ⅱ～Ⅳ级，随机分为对照组、缬沙坦组和洛汀新组。常规治疗基础上缬沙坦组加缬沙坦80mg/d，顿服;洛汀新组加洛汀新10mg/d，顿服，治疗16周，观察缬沙坦和洛汀新对心室重塑及心功能的影响。应用心脏彩超仪分别测定基线值、治疗后4周、16周左室结构及功能指标变化。 结果  经过16周治疗后，对照组临床症状、心功能分级、心室收缩功能及心室重塑指标略有改善，而缬沙坦组和洛汀新组均明显改善。 结论  AngⅡ受体拮抗剂缬沙坦能明显改善心力衰竭患者的心功能和逆转心室重塑。长期应用可改善衰竭心脏心肌细胞的生物学效应，这种有益的作用与ACEI类药物洛汀新相似。
   
　　关键词  缬沙坦 洛汀新 充血性心力衰竭 心室重塑
     
　　20世纪80～90年代以来，人们认识到充血性心力衰竭（CHF）不仅是血流动力学的异常，神经内分泌细胞因子系统及心室重塑是CHF发生和发展的重要发病机制。RAS系统的激活、循环及组织中的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度升高是心衰的特征之一。本研究旨在探讨缬沙坦对心力衰竭患者逆转心室重塑、改善心功能的作用，同时与洛汀新进行比较，并对其疗效进行探讨。


　　1 资料与方法
   
　　1.1 病例选择 病例来源于2002年9月～2003年2月住院的心衰患者，入院前均经心电图、X线、超声等检查，根据Framingham心力衰竭诊断标准 ［1］ ，选择缺血性心肌病、扩张性心肌病及高血压心脏病所致心力衰竭患者共100例，心功能Ⅱ～Ⅳ级（心功能分级按NYHA分类），左室射血分数≤45%，男女不限。排除标准:（1）肾功能不全，血肌酐>221μmol/L，血钾>5.5mmol/L。（2）入选前有连续应用AngⅡ受体拮抗剂或ACEI类药物>2周者。（3）血压<100/60mmHg。
   
　　1.2 病例分组及治疗 采用随机的方法，对100例患者分为对照组20例，缬沙坦组40例，洛汀新组40例。各组间年龄、性别、既往史、心功能分级差异均无显著性，见表1。所有患者接受CHF的常规治疗（低盐饮食、洋地黄、利尿剂、β-受体阻滞剂），有心绞痛者应用硝酸酯类药物。缬沙坦组加用缬沙坦（北京诺华制药有限公司）80mg/d，洛汀新组给予洛汀新（北京诺华制药有限公司）10mg/d，连续16周。
   
　　1.3 仪器设备 彩色多普勒超声诊断仪:美国惠普HP2500型。
   
　　1.4 观察指标及测定方法
   
　　1.4.1 观察临床症状及NYHA分级 心力衰竭症状采用症状评分（0～13分）:（1）休息状态下呼吸困难4分。（2）端坐呼吸4分。（3）夜间阵发性呼吸困难，不能平卧2分。（4）平地走路困难2分。（5）活动后呼吸困难1分（以爬2层楼为标准）。
   
　　1.4.2 观察心室重塑及心功能的指标 采用美国HP2500彩色多普勒心脏超声仪，探头频率为2.5MHz。各组分别于用药前、治疗后4周、16周测定各参数变化，见表1。
   
　　表1 对照组、缬沙坦组与洛汀新组临床资料比较 （略）
   
　　1.5 统计学方法 应用SAS软件包进行统计分析:计量资料用（ˉx±s）表示，前后对比采用配对t检验，多组间对比采用单因素方差分析加q检验，P<0.05为差异有显著性，P<0.01为差异有非常显著性。


　　2 结果
   
　　2.1 临床疗效 16周后缬沙坦组和洛汀新组症状评分、NYHA分级与对照组比较明显改善，差异有显著性（P<0.05）;4周时与基线比较各参数值相近，差异无显著性（P>0.05）;16周时与基线比较差异有显著性（P<0.05）。两治疗组间比较差异无显著性（P>0.05），见表2。
   
　　2.2 对收缩功能影响 缬沙坦组和洛汀新组治疗后LVESV、LVEDV、LVEF较对照组明显改善，差异有显著性（P<0.05），而两治疗组4周时与基线比较改善不明显（P>0.05），16周时与基线比较差异有显著性（P<0.05）。两治疗组间各参数值比较差异无显著性（P>0.05）。见表3。
   
　　2.3 对心室重塑影响 缬沙坦组和洛汀新组治疗后IVST、LVPWT、LVMI各参数与对照组比较均明显降低，差异有显著性（P<0.05），两治疗组16周时与基线比较差异有显著性（P<0.05），而两治疗组间各参数比较差异无显著性。见表4。
   
　　表2 各组治疗前、后患者临床症状及心功能变化 （略）
   
　　注:缬沙坦组和洛汀新组与对照组比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组4周时与基线比较，P>0.05，16周时与基线比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组间比较，P>0.05
   
　　表3 各组治疗前、后心功能指标变化 （略）


　　注:缬沙坦组和洛汀新组与对照组比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组4周时与基线比较，P>0.05;16周时与基线比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组间比较，P>0.05。
   
　　表4 各组治疗前、后心室重塑指标变化 （略）


　　注:缬沙坦组或洛汀新组与对照组比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组16周时与基线比较，P<0.05;缬沙坦组和洛汀新组间比较，P>0.05。
   
　　3 讨论
   
　　心力衰竭是以RAS、SNS的过度激活，导致心肌损伤，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血功能低下。现代研究认为心衰通过激活内源性神经体液系统，进而改变血流动力学，并直接作用于心肌，即认识到神经内分泌过度激活是心衰发生、发展的重要因素。心衰的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，而且更为重要的是干预神经内分泌，改善预后。因此心衰治疗已从强心、利尿、扩血管基础上进展为积极应用ACEI、β-受体阻滞剂 ［2］ ，而ARB、醛固酮拮抗剂目前均受广泛关注 ［3］ 。
   
　　ACEI治疗心衰有两种机制:（1）抑制RAS系统;（2）抑制缓激肽降解，提高缓激肽水平。ARB和ACEI不同之处在于应用ARB后血浆AngⅡ水平代偿性升高，再度激活AT 2 受体，增加心脏局部的缓激肽和前列腺素E 2 水平，刺激内皮细胞合成和分泌NO，进一步抑制心肌细胞增殖和间质胶原沉积，发挥其消退或逆转心肌肥厚的细胞生物学效应，故药理学上ARB具有更好的阻滞心室重塑的作用。
   
　　本研究发现缬沙坦和洛汀新均能明显改善CHF患者的临床症状及NYHA分级，心功能指标好转。与对照组比较左室收缩末容积和左室舒张末容积下降，左室射血分数上升（P<0.05）。心力衰竭后心室整体收缩功能下降，舒张期松弛功能受损，心室舒张顺应性下降，同时心肌纤维化导致舒张期僵硬度增加。两组药物均能有效地抑制AngⅡ的血管收缩反应，增加冠状动脉血流灌注量，降低左室舒张末压力，减少左室舒张末容积，减轻心脏前后负荷，提高心室收缩功能，促进冬眠心肌的恢复，并可抑制心肌细胞间胶原沉积，减轻心肌的僵硬度 ［4］。本研究结果可能与上述机制有关，本实验表明缬沙坦组用药4周内心功能指标轻度改善，16周时改善明显说明应用缬沙坦的远期效应并不单纯是药理学效应，而可能是心肌生物学性能改善导致心肌收缩性能改善。其可能机制为应用缬沙坦后血浆AngⅡ水平代偿性升高，再度激活AT 2 受体，令其表达增加，进一步抑制心肌细胞增殖和间质胶原沉积，发挥其消退或逆转心肌肥厚的细胞生物学效应 ［5］ 。
   
　　心室重塑是心肌重量、心室容积的增加和心室形状的改变。近年来研究表明心室重塑的发生、发展与RAS的活性密切相关。一方面ARB能抑制心肌细胞肥大，阻止细胞凋亡，延迟心肌肥厚;另一方面抑制心肌细胞间质胶原沉积。本研究表明缬沙坦治疗16周后能明显抑制左室舒张内径的扩大，减轻室间隔及左室后壁的代偿性肥厚和左室心肌重量的增加。说明缬沙坦对阻抑左室重塑过程产生有益的影响。
   
　　本研究显示缬沙坦组和洛汀新组在用药16周后具有相似的心功能改善和抗心室重塑的作用。这与ELITEⅡ（e-valuation of losartan in the elderly）的研究结果相似 ［1］ 。心脏不仅通过血管紧张素转换酶，还可通过糜蛋白酶途径产生AngⅡ，后者不被ACEI阻断，而AT 1 受体拮抗剂能在受体水平上阻断AngⅡ的作用，且在阻断AT 1 受体的同时，AT 2 受体的比例会增高，其抗增殖的作用可能会增强，但由于A-CEI减少了缓激肽的降解，通过加强了内源性缓激肽的作用产生NO及前列腺素有助于血流动力学改善，可能会对左室重塑产生有益的影响 ［6］ ，最终可能使两药的抗左室重塑效应相同，动物实验也证明了这一点 ［7］ 。
   
　　总之，AngⅡ受体拮抗剂缬沙坦能明显改善CHF患者的心功能和逆转心室重塑，长期应用可改善衰竭心脏心肌细胞的生物学效应，这种有益的作用与ACEI类药物洛汀新相似。提示在临床上缬沙坦在治疗心衰方面可以替代洛汀新。
     
　　参考文献
   
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　　（编辑朝 颜）