治疗慢性心衰的良药——醛固酮拮抗剂
　　近年来对慢性心衰（CHF）机制的研究逐渐深入。慢性心衰的发
生发展是一个非常复杂的过程，有多种因素参与。大量研究显示，在
心衰的发生发展过程中，神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进
行性恶化的一个重要原因。调整交感神经系统和肾素－血管紧张素－
醛固酮系统（RAAs）是治疗心衰的关键。长期以来，由于认为血管紧
张素转换酶抑制剂在CHF的治疗中能使醛固酮的水平减少，使得醛固
酮拮抗剂在治疗CHF中的重要意义受到忽视。近来，大量基础研究和
大型循证医学研究证明：“醛固酮逃逸”现象，决定了CHF现代治疗
方案中醛固酮拮抗剂具有不可替代的作用，醛固酮拮抗剂螺内酯是继
血管紧张素转换酶抑制（ACE－I）和β受体阻滞剂（BRB）后，第三
个能降低CHF病人死亡率的药物。本文就醛固酮（Ald）对CHF的影响、
“醛固酮逃逸”及其醛固酮拮抗剂螺内酯治疗CHF中的作用机制、应
用现状和面临的问题给予简介，以阐明醛固酮拮抗剂在治疗CHF中的
重要地位和今后发展方向。

　　醛固酮在慢性心衰中的病理生理机制
　　CHF时由于RAAs活跃，使醛固酮合成和释放增加。正常人在摄钠
量正常的情况下，一天分泌醛固酮的量是100～175ug（277～485nmol
），而心衰时醛固酮可高达400～500ug（1100～1400nmol）。正常人
血浆醛固酮的值在5～15ng/dl（139～416pmol/L），CHF病人可达3
00ng/dl（8322pmol/L）。醛固酮增加在短时间内可增加心排量，
起到代偿作用，但是长期醛固酮增高却引起水钠潴留、电解质紊乱，
心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，导致CHF进行性加重。
　　醛固酮通过肾脏远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵，促进Na＋重
吸收，而导致Cl－和水的重吸收增加，引起水钠潴留，并促进K＋的
排出。醛固酮增加镁的排泄，独立地引起低镁血症，并与排钾排镁利
尿剂之间有协同作用，加重低钾低镁血症。低镁低钾增加CHF病人室
性心律失常和猝死的危险。
　　醛固酮对心肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，
使心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使心肌间质纤维化，造成心
室重构和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，导致心脏舒张
和收缩功能进行性恶化，大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心
脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。
　　心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固
酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致
心律失常和促心肌缺血作用。研究发现醛固酮影响压力感受器介导的
心率调节过程，使压力反射性心动过缓的反应减弱，因而推测醛固酮
有降低副交感神经张力的作用。副交感神经活性下降是心源性猝死的
独立危险因子。因此，CHF病人，在没有盐剥夺或血容量减少时，肾
素－血管紧张素－醛固酮系统持续活跃是不适当的和具有病理效应的。

　　CHF治疗过程中醛固酮逃逸现象
　　在心衰时，由于血管紧张素II（AngII）水平增高，刺激醛固酮
合成分泌增多，短期使用ACEI治疗CHF时醛固酮下降，但长期应用ACE
I时，常出现“醛固酮逃逸”现象，即醛固酮水平不能保持稳定持续
的降低。
　　在正常人体促肾上腺皮质激素刺激醛固酮的产生被认为作用有限。
然而CHF病人血浆促肾上腺皮质激素浓度可慢性升高，结果发生糖皮
质激素水平增高和醛固酮分泌增加。另外，糖皮质激素、抗利尿激素、
心钠素、儿茶酚胺、血浆高密度脂蛋白降低也能促使醛固酮分泌。
　　CHF病人肝脏清除醛固酮降低也进一步增高血浆醛固酮的浓度。
在正常人，首次通过肝脏的醛固酮的清除是完全的，在肝静脉很少或
没有醛固酮。在心衰时，因为肝脏的灌注降低，醛固酮的清除也降低。
这种情况在直立时或步行时更明显。
　　由于醛固酮在心衰的病理生理作用及“醛固酮逃逸”现象，决定
了心衰现代治疗方案中醛固酮拮抗剂具有不可替代的作用。

　　螺内酯治疗CHF的临床研究
　　一项著名的大型、随机、双盲、安慰剂对照研究评价小剂量螺内
酯在重度心衰治疗中对死亡率和住院率影响。有15个国家195个医疗
中心参加，共入选1663名病人，心功能NYHAIII级为70.5％，IV级为2
9％。95％的病人已用ACEI，所有病人（100％）用襻利尿剂，73％的
病人用了地高辛，大约11％的病人用了β受体阻滞剂。平均年龄65岁，
平均射血分数为25％，冠心病所致心衰占55％。血肌酐＞2.5mg/dL
（221umol/L），血钾＞5mmol/L者不参加试验。入选病人随机分为
两组，螺内酯组822人，平均剂量26mg/d；安慰剂组841人。两组病
人病情和用药情况相同。第一终点为所有原因的死亡率。复合终点包
括：心源性死亡率、住院率及NYHA心功能分级变化。由于螺内酯组病
人情况明显优于安慰剂组，而提前终止实验，平均随访24个月。总死
亡率下降30％，心源性死亡率下降31％，由于心衰恶化死亡和住院复
合终点降低32％。有意义的是亚组分析结果显示年龄、性别、射血分
数、不同原发病的心衰均没有影响螺内酯的疗效。在没有使用地高辛
或ACEI治疗的病人，螺内酯出现有益的趋势，但没有统计学差异。没
有使用β受体阻滞剂的病人螺内酯治疗可以获益，而同时使用β受体
阻滞剂和螺内酯治疗者获益更大。
　　这一研究提供了强而有力的证据，证明醛固酮拮抗剂螺内酯在CH
F病人的疗效。
　　心衰患者醛固酮水平较高时，使用螺内酯可明显获益，在日常治
疗中由于费用和实际操作问题难以普及测定醛固酮水平，研究显示通
过检测尿Na＋和尿K＋浓度比值可间接反应血清醛固酮水平，尿Na＋
和尿K＋比值小于1.0可作为使用螺内酯治疗CHF的指标。

　　螺内酯治疗CHF存在的问题
　　在前述研究中发现螺内酯组男性乳房增生和乳腺疼痛的发生率达
10％，而安慰剂组仅为1％，具有显著性的差异（P＜0.001）。血肌
酐大于2.5mg，血钾大于5.0mmol/L时不宜使用螺内酯。在血清肌酐
大于1.6mg/dl或血钾浓度大于4.2mmol/L或使用大剂量ACEI制剂或
使用非甾体类止痛药的病人，使用螺内酯有可能发生严重高钾血症和
肾功能恶化，应密切监测血钾和肾功能情况，并及时处理和调整治疗
方案。另外，使用螺内酯有发生腹泻不良反应的报道。

　　醛固酮拮抗剂治疗CHF的展望
　　2003年5月21日正式发表的一项报告中把醛固酮拮抗剂作为心力
衰竭和心肌梗死后的强适应症推荐药物，并推出新的选择性醛固酮拮
抗剂依普利酮（Inspra，Eplerenone）。
　　依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，对睾丸酮和孕酮影响很小。
2003年公布的一项大型、随机、双盲循证医学研究试验，对6632例心
梗后心衰病例进行了研究，平均随访16个月，依普利酮显示出良好效
果，试验组总死亡率降低15％，心血管病所致死亡下降17％，心源性
猝死下降21％，不良反应与安慰剂相似，值得我们关注。

醛固酮拮抗剂的应用评价

作者：卢永昕    文章来源：心脏病学实践

一、醛固酮的经典作用 52年前，Simpson和Tait首次描述了经典的醛固酮作用，醛固酮来自肾上腺的球状带，其分泌受血钾、血管紧张素Ⅱ和促肾上腺皮质激素水平的调节。循环中醛固酮控制上皮细胞钠、钾离子的转运。醛固酮与上皮细胞内的盐皮质激素受体或醛固酮受体结合，使配体活化的受体从一个多蛋白的复合体中脱落，进入细胞核，与靶基因启动子调节部位结合，产生一系列的效应，如在肾脏的远曲小管和集合管的上皮细胞，调节很多基因产物的合成与转录，包括膜顶部的钾通道，H+、K+-ATP酶，Na+、K+-ATP酶等，导致钠离子和水从钠通道吸收，钾离子分泌，继发血容量增多，血压增高。 二、醛固酮的自分泌和旁分泌 醛固酮不仅调节水钠平衡，对血管也有直接的作用，同血管紧张素Ⅱ可以在血管组织产生一样，内皮细胞和血管平滑肌细胞也能够合成醛固酮，脑、血管和心肌这些组织均能局部产生醛固酮，肾上腺外产生的醛固酮调节因素与经典途径相同。盐皮质激素受体不仅存在于肾脏、结肠、唾液和汗腺的上皮细胞，也存在于心、脑、血管。因此，有些学者提出醛固酮具有自分泌和旁分泌的作用，也有些学者将醛固酮的这种作用称为非上皮细胞的效应，动物模型已经证实：醛固酮能够造成这些非上皮细胞的靶器官损害。非上皮细胞效应包括醛固酮引起炎症、胶原生成、纤维化和坏死等。 有些学者将醛固酮的作用分为非基因组效应（快反应）和基因组效应，醛固酮的经典作用属于基因组效应。非基因组效应表现为在2～3分钟内快速增加细胞内钙浓度，达到一个平台，经典的盐皮质激素受体拮抗剂无法阻滞这一作用，醛固酮通过第二信使分别激活磷脂酶C和磷脂酰肌醇-3-激酶，最终通过蛋白激酶C和血清糖皮质激素可诱导的激酶途径，使血管收缩。如醛固酮通过蛋白激酶C诱导冠状动脉收缩，引起缺血心脏收缩功能及代谢功能降低，这种效应非依赖盐皮质激素受体，醛固酮受体拮抗剂无效，蛋白激酶C拮抗剂可减轻。 三、醛固酮的心血管损害 在基础和临床研究中，观察到：醛固酮诱发的损伤在低盐摄取饮食下并不出现，即使醛固酮水平明显升高。因此，有些学者认为：单独醛固酮并不是心血管疾病的危险因素，仅仅在醛固酮合并不成比例的钠盐摄取时才是有害的。在高盐摄取情况下，阻断醛固酮对盐皮质激素受体的效应，能够延缓靶器官的损伤，这一作用非依赖于血压的改变。中国人普遍具有高钠低钾的饮食特点，醛固酮受体拮抗剂在降低心血管疾病危害方面将会更有针对性。另一些研究则显示，盐皮质激素受体的激活与盐摄取和醛固酮水平无关，组织的损伤和氧化应激产物通过糖皮质激素激活盐皮质激素受体，对心血管系统产生不利的影响，阻断盐皮质激素受体有利于防治心血管疾病。 （一）心力衰竭 在慢性心力衰竭的发生发展中，神经内分泌的激活不仅对血流动力学有恶化作用，而且对心血管系统有直接的毒性作用。醛固酮是引起心脏重塑的重要因子。循环中的醛固酮主要来自肾上腺。心肌、血管和脑都存在醛固酮合成酶（CYP11B2），以及11-β羟类固醇脱氢酶，后者为醛固酮选择性结合所必需，表明醛固酮可以在这些组织产生，这些组织存在醛固酮受体。来自心力衰竭病人的标本显示：心肌醛固酮合成酶的表达增多，并伴有心肌的纤维化和严重左室肥大，提示局部合成的醛固酮起到重要作用。来自ACEI治疗心力衰竭的大规模临床试验资料显示：醛固酮水平与心力衰竭患者死亡率相关。循环中的醛固酮水平也对心脏结构和功能造成影响。 在正常人，醛固酮引起钠的再吸收是暂时的，但是，在心力衰竭和高血压时，醛固酮引起持续的钠潴留，使血容量增多，加重心脏负荷。 醛固酮对心肌和血管的直接效应主要表现为致肥厚和纤维化，导致心室和血管的重塑，最终引起心功能受损和血管顺应性降低，这种直接效应与靶器官炎症和氧化应激有关。心力衰竭病人，血醛固酮水平升高，通过盐皮质激素Ⅰ类受体作用于心肌成纤维母细胞，刺激胶原合成增加，醛固酮受体拮抗剂螺内酯能够抑制这一效应。同时，心肌成纤维母细胞以自分泌醛固酮的方式，增加内皮素-1的表达，促进胶原的合成。心力衰竭时，纤维化的前胶原标记物P Ⅲ NP明显增加，且与左心室肥厚程度呈线性相关。醛固酮受体拮抗剂能够降低心衰病人P Ⅲ NP，逆转心肌重塑。醛固酮促纤维化效应使心力衰竭病人的大动脉的顺应性下降和压力感受器功能受损，血醛固酮水平与主动脉及其近端分支的顺应性负性相关，也有学者认为是局部的RAAS系统、局部生成的醛固酮造成主动脉的病变。醛固酮激活钙调磷蛋白磷酸酶以及通过凋亡前体蛋白脱磷酸作用，催化心肌细胞内线粒体的凋亡。醛固酮的这种促凋亡效应直接与心力衰竭的进展有关。 转基因鼠选择性增加心肌醛固酮受体的表达可发展为心肌肥厚和间质纤维化，逐渐进展为左室扩大，心力衰竭甚至死亡，醛固酮受体拮抗剂依普利酮可以防止这些负性事件的发生。在慢性压力负荷引起的心衰模型中，依普利酮通过降低氧化应激和炎症反应，延缓心衰的发生。 心力衰竭时炎症因子升高，如肿瘤坏死因子等，可通过血-脑脊液屏障，激活中枢醛固酮受体，使中枢交感神经活性增强，醛固酮受体拮抗剂能够拮抗这一效应。 ACE抑制剂和ARB的应用可短期降低醛固酮的水平，长期治疗时，醛固酮可回到治疗前水平，出现逃逸现象，在心衰患者中其血浆水平可达正常20倍。在血管紧张素原基因敲除的鼠，醛固酮同样可以生成，表明除了血管紧张素Ⅱ能够刺激醛固酮生成外，还存在其它因素也能够刺激醛固酮的生成，如血钾水平等。提示：对RAAS系统抑制，从多个方面，强化抑制可能更好。ACEI或ARB加上醛固酮受体拮抗剂可使患者进一步获益。 （二）冠心病 在心肌梗死后心肌纤维化和心脏重塑过程中，醛固酮伴有重要的角色。醛固酮刺激核因子-κB和活化蛋白-1的信号通路，醛固酮受体拮抗剂能够阻滞这一效应。在心肌梗死后心脏重塑的动物模型中，醛固酮受体拮抗剂依普利酮抑制核因子-κB和活化蛋白-1的转录及单核细胞化学驱动因子、纤溶酶原激活抑制物-1等mRNA的表达，改善心功能。 在致动脉硬化饮食喂养的动物模型中，醛固酮通过增加还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性，使氧化应激产物生成增多。螺内酯能够减少超氧化物的生成，改善内皮功能。醛固酮降低四氢生物蝶呤水平，后者是内皮一氧化氮合酶和一氧化氮生成的主要辅助因子。醛固酮受体拮抗剂能够升高四氢生物蝶呤的水平，恢复一氧化氮的生成。醛固酮抑制血管平滑肌细胞的一氧化氮合酶，减少一氧化氮的生成和释放，减少内皮依赖的血管扩张，醛固酮受体拮抗剂能够逆转这种内皮功能紊乱。 醛固酮除了影响内皮功能外，对血管平滑肌细胞和血管基质均有影响。醛固酮通过增加血管平滑肌细胞钠和钙的转换，控制血管平滑肌细胞的收缩。醛固酮引起血管基质中胶原成分增多，血管纤维化。 冠心病常伴有高凝状态，纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）水平升高是发生严重心血管事件的危险因子，醛固酮升高纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）的浓度，有学者发现：即使是正在使用ACEI，血压正常的患者，纤溶酶原激活抑制物-l（PAI-1）与醛固酮正性相关。 醛固酮与炎症因子的关系日益受到关注，醛固酮可以直接刺激炎症介质的产生，引起心肌纤维化和血管内皮功能不全，血管顺应性降低。 动物实验结果显示：醛固酮受体拮抗剂有抗再狭窄的作用，有些学者认为：对冠心病患者无论是否进行血运重建，均可应用醛固酮受体拮抗剂。 （三）高血压 高血压的发病机制涉及到交感神经功能亢进，肾素血管紧张素醛固酮系统的激活和肾脏潴留过多钠盐等多种因素。 在高血压的病人中，醛固酮水平与左室肌重呈正性相关，这一现象独立于24小时血压，提示：可能遗传易感性在环境因素的刺激下促进醛固酮的发生，醛固酮受体拮抗剂不仅能够有效控制血压，还能降低左室肌重构，减少心肌纤维化、微球蛋白尿和血管并发症。对原发性高血压的病人，这些有益的作用是否非依赖于降压效应尚不清楚，但对靶器官的保护作用是显而易见。动物实验中，醛固酮受体拮抗剂能够减少高血压对脑血管的损伤及卒中的发生。 近来发现高血压的病人，纤溶酶原激活抑制物-1（PAl-1）与醛固酮水平正性相关，用醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗可以消除这一现象，而噻嗪类利尿剂无此效应。 原发性醛固酮增多症属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素过多症，是由于肾上腺皮质的病变导致醛固酮分泌增多。原发性醛固酮增多症的患者有较多的心血管并发症，卒中的发生率约为原发性高血压的3～4倍，非致命性心肌梗死6～7倍。 原发性醛固酮增多症的患者存在内皮依赖的血管扩张反应受损，及离心性左室肥厚。有研究表明血流介导的臂动脉扩张（FMD）与尿醛固酮水平呈负性相关。左室舒张末期直径及左室肌重指数与尿醛固酮水平呈正相关。醛固酮受体拮抗剂螺内酯的治疗三个月，FMD明显改变，LVDD下降，LVMI降低。 用醋酸脱氧皮质酮（醛固酮的前体）加盐喂养鼠3周，收缩压升高，主动脉内超氧化物生成增多。醛固酮对血管内皮功能的损伤与氧游离自由基有关。选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮明显改善内皮功能，并伴有氧游离自由基的减少。 （四）心律失常 转基因动物实验表明：过度表达人盐皮质激素受体可引起致命性心律失常，离子通道重塑，复极时间延长，醛固酮受体拮抗剂螺内酯能够降低死亡率。 醛固酮能够增加交感神经活性，增加心肌对去甲肾上腺素的摄取和电解质紊乱，诱发心律失常，加重心衰。醛固酮受体拮抗剂能够改善心肌对去甲肾上腺素的摄取，降低循环中儿茶酚胺的浓度，减少QT间期的弥散度。醛固酮受体拮抗剂改善心率变异，这一效应与增加一氧化氮的利用，降低氧自由基的生成等有关。离体实验时，醛固酮受体拮抗剂螺内酯及其活性代谢产物坎利酸能够阻断延迟整流钾电流（Iks，Ikr），坎利酸能够阻断人HERG通道，阻断快延迟整流钾电流，延长心脏的动作电位，但在整体，螺内酯纠正低钾、低镁，部分抵消了对HERG通道的阻断，加上螺内酯对钙通道的阻滞，对动作电应有缩短作用，心电图QT间期无影响。 醛固酮受体措抗剂的抗心室重塑及减少心肌纤维化的作用使心室传导的均一性得到改善，减少室性心律失常的可能性。醛固酮受体拮抗剂通过减少急性心肌梗死患者心肌提取物中醛固酮的含量，影响心肌细胞内外钾的浓度，从而降低心律失常的发生。盐皮质激素受体的激活可使组织中钾的浓度降低，儿茶酚胺诱导心律失常的几率加大。 四、醛固酮受体拮抗剂的临床应用 （一）收缩性心力衰竭 RALES研究评价了醛固酮受体拮抗体螺内酯对NYHA Ⅲ～Ⅳ级心功能患者的疗效，1663名LVEF＜35％的患者在标准心衰治疗的基础上随机接受螺内酯或安慰剂。螺内酯的剂量为平均26mg／d，追踪两年，结果显示：螺内酯组死亡率降低30％，心衰住院率减少30％；主要的副作用是男性乳房发育，高钾血症的发生率增加了1％（与对照组相比无显著性意义），没有观察到促心律失常的副作用。     基于RALES研究的结果，无论是美国，还是欧洲以及中国的心衰指南，均推荐对严重心功能不全（NYHA Ⅲ～Ⅳ级）患者应用螺内酯。     在EPHESUS研究中，6642名急性心肌梗死伴有收缩性心力衰竭（LVEF≤40%）患者随机双盲安慰剂对照接受选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮，追踪观察16个月，心血管病死亡率和住院率的级复合终点减少13%，心血管病死亡率减少17%，猝死的危险性下降21%，因心力衰竭住院的危险性下降15%，结果表明：依普利酮能够在心肌梗死标准治疗的基础上进一步降低心血管事件及死亡率，同时注意到高钾血症发生率明显高于对照组（5.5%vs3.9%）。     慢性收缩性心力衰竭的患者，醛固酮受体拮抗剂应用多长时间？至今尚无肯定的回答。根据现有的循证医学依据，至少可持续应用二年。何时停药？若LVEF≥40%，无心衰症状可考虑停药。     哪种制剂更适用于心衰患者？目前无选择与非选择性醛固酮受体拮抗剂二种制剂直接对比、随机、前瞻的研究来回答一问题，对严重的心力衰竭患者，选用螺内酯，若出现螺内酯的副作用，如果男性乳房增生，乳腺疼痛或女性月经率乱等，则应换用选择性醛固酮体拮抗剂依普利酮。有些学者认为，螺内酯较依普利酮半衰期长，诱发高钾血症的可能性大。也有学者认为螺内酯对雄激素及黄体酮受体的作用有可能使心血管疾病的患者获益。     哪些心衰的患者应该使用醛固酮受体拮抗剂？根据循证医学依据，目前适用于严重心力衰竭（NYHA Ⅲ～Ⅳ级）和心肌梗死后心功能不全患者。虽然有些临床研究显示：对轻中度收缩性心力衰竭患者，醛固酮受体拮抗剂在逆转心室重塑，改善内皮功能，提高心率变异以及压力感受器功能，减少心肌胶原纤维生成等方面可使患者获益，但仍缺乏随机、前瞻性的研究观察这类药物对该人群死亡率的影响。Struther等报道：对无症状和轻度心力衰竭的患者，螺内酯改善内皮功能，降低血管ACE的活性，缩短QT间期，降低血BNP水平和前胶原Ⅲ类氨基末端肽水平。 （二）舒张性心力衰竭     没有循证医学依据表明应该对收缩功能代偿的心衰患者使用螺内酯，但根据舒张性心力衰竭的发病机制及常见病因，醛固酮受体拮抗剂有应用指征。     舒张性心力衰竭最常见的病因是高血压和冠心病，这二种疾病均适合选用该药。肥厚性心肌病的患者，心肌醛固酮和醛固酮合成酶的mRNA水平升高4～6倍。醛固酮是肥厚性心肌病遗传缺陷（肌浆网实变）和心脏表型之间主要决定因素。     原发性醛固酮增多症的患者与原发性高血压相比，在血压水平相似时，前者更多伴有心肌肥厚。     在高血压诱发舒张性心力衰竭的动物模型中，心肌的醛固酮水平增加，给予小剂量依普利酮（非降压剂量），能够减轻左室肥厚，纤维化，改善心室僵硬度和心肌的松弛性。     醛固酮受体拮抗剂在逆转心肌肥厚和心肌纤维化方面的作用肯定，同时能够调节舒张性心力衰竭时神经内分泌紊乱，有必要应用该药治疗舒张性心力衰竭。 （三）心衰患者应用醛固酮受体拮抗剂的注意事项     心衰患者常常合并多种疾病，如肾功能不全，对这类患者，醛固酮受体拮抗剂的应用须谨慎，通常血肌酐＞2．5mg/dl不宜使用，但这一标准也有局限性，有些老年患者偏瘦，体重指数较低，有些患者合并糖尿病，此时的血肌酐水平均不能准确反映肾功能状况。若仍选用上述标准，有可能低估患者的肾功能不全。参考RALES和EPHESUS的研究的经验，对严重肾功能衰竭，肌酐清除率≤30ml/min不宜使用醛固酮受体拮抗剂，对肌酐清除率介于30～50ml/min之间的患者，可谨慎试用，须密切监测血钾和血肌酐的变化。     Tamirisa KP等报道：临床实践中，螺内酯的副作用如高钾血症和肾功能不全的发生率较PRLES和EPHESUS的研究中报道的更高，一组病例对照的研究，927例心力衰竭患者，7．2％发生高钾血症或肾功能不全，更多见于老年、糖尿病及合用β受体阻滞剂的心力衰竭患者。     尽管ACEI或ARB与醛固酮受体拮抗剂联用能够降低心衰患者的死亡率，仍应注意血钾的监测。两药合用有高血钾的潜在危险，尤其对肾功能受损的患者。一方面，醛固酮受体拮抗剂有诱发高血钾的可能，另一方面，醛固酮受体拮抗剂又有防止低钾血症的有益作用。Cooper等报道，在左室功能不全的研究中（SOLVD试验），使用袢利尿剂的心衰患者死亡率高于未使用利尿剂的患者，不排除使用袢利尿剂的心衰患者病情更重，但同时注意到使用保钾利尿剂，主要是螺内酯的心衰患者与应用其它利尿剂的心衰患者对比，死亡率较低，包括心衰加重的患者，猝死率降低。在EPHESUS研究中，依普利酮防止低钾血症的发生是其诱发高钾血症的二倍。 （四）高血压     1．原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症已成为继发性高血压中最常见的形式。随着诊疗手段的改进和提高，原发性醛固酮增多症的检出率逐渐增多，在高血压病人中约占14．4％～16．6％，这些病人大多有轻度高醛固酮血症，通常为双侧原发肾上腺皮质增生引起，绝大多数没有低钾血症。因此，血钾水平正常不能排除原发性醛固酮增多症。对血钾正常的高血压患者采用血浆醛固酮（PAC）／血浆肾素（PRC）活性比值进行筛查，发现10％为原发性醛固酮增多症。     高血压伴血钾增高或正常怀疑原发性醛固酮增多症患者，第一步筛选：血浆醛固醇，血浆肾素水平（避免利尿剂、ACEI、ARB和螺内酯等药物影响），如血浆醛固酮＞15ng/dl，血浆肾素＜0．5ng／（ml·h），或PAC／PRC＞30提示原发性醛固酮增多症；如血浆醛固酮＜15ng/dl，血浆肾素＞0．5ng/（ml·h），或PAC/PRC＜30，排除原发性醛固酮增多症。     第二步明确诊断：盐负荷试验：超过4小时静脉输注盐水2L后，血浆醛固酮＞10ng/dl；或高钠饮食（10～129g NaCl，24小时尿钠＞200mmol）第四天，24小时尿醛固酮14ug／d。     第三步定位：采用CT或MRI明确腺瘤或双侧增生。     如仍无法确定，第四步，选择性肾上腺静脉血激素水平测定。     一旦确诊为腺癌，单侧肾上腺切除。如为双侧增生，则药物治疗，主要选择螺内酯或依普利酮。 螺内酯是治疗原发性醛固酮增多症的经典药物，它不仅用于诊断也可应用于手术切除腺瘤后效果欠佳，或因全身情况而不能耐受手术的腺瘤患者，更适用于特发性醛固酮增多症。     临床上怀疑原发性醛固酮增多症时，螺内酯试验有助于鉴别有无醛固酮分泌增多。     螺内酯试验还有助于鉴别Liddle综合征。Liddle综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，临床表现为肾脏贮钠过多，高血压，低血钾，碱中毒，尿钾增多，但醛固酮分泌正常或稍低于正常。口服螺内酯不能纠正低钾血症，仅有肾小管钠离子转运抑制剂-氨苯蝶啶才可使尿钠排泄增加，排钾减少，血压恢复正常。     对原发性醛固酮增多症的治疗不仅包括降压，还应预防其并发症。     2．原发性高血压 从肾脏相关的角度，高血压可简单分为高肾素型和盐敏感型两大类。摄入钠盐后平均动脉压显著上升者称为盐敏感性高血压。中国人膳食呈高钠低钾特点。北方摄钠约12～15g/d，南方约7～8g／d，均高于西方国家。因此在降压治疗中，利尿剂更适合于中国人或盐敏感高血压人群。醛固酮受体拮抗剂作为利尿剂同样具有降压效应，对血浆肾素水平不高的患者，包括很多老年人利尿剂有较好的疗效。单独使用利尿剂，通常可使收缩压下降10mmHg左右，降压的程度取决于多种因素，包括治疗前血压的高度，饮食中钠的含量，肾功能以及肾素-血管紧张素醛固酮系统的反馈调节等。对中高度血压升高者，常需两种以上药物联用，利尿剂与ACEI或钙离子拮抗剂均是较好的组合，保钾利尿剂与ACEI或ARB联合使用时，应警惕增高血钾的潜在危险，醛固酮受体拮抗剂可与钙拮抗剂或β受体阻滞剂合用。保钾利尿剂可以与其他类利尿剂合用，通常用于治疗高血压的固定组合：螺内酯25～50mg／氢氯噻嗪25～50mg。     美国FDA批准依普利酮用于高血压的治疗。依普利酮50mg，100mg，400mg其降压效应呈剂量依赖性，对心率无影响。400mg／d的依普利酮相当于100mg／d的螺内酯，一天两次的依普利酮优于一天一次的给药方式。依普利酮50～400mg／d相当于氨氯地平2．5～10mg／d的降压疗效。依普利酮用于降压优于螺内酯。 4E研究是在202名轻、中度高血压伴左室肥厚的患者中，比较依普利酮、依那普利以及依普利酮和依那普利联用的疗效，若血压不能达标，加用其他利尿剂和氢氧地平，在降压水平相似的条件下，依普利酮和依那普利联用在减轻左室肌重和降低尿白蛋白-肌酐比值方面明显优于单用依普利酮或依那普利。 （五）心肌梗死及冠心病 很多临床试验均证实ACEI或ARB能降低心肌梗死合并心力衰竭患者的死亡率。醛固酮受体拮抗剂是最后一个抑制RAS系统的药物。EPHESUS研究证实，急性心梗伴左室功能不全的患者，在常规治疗的基础上，选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮能够进一步降低心血管病的死亡率和住院率，在此研究中，32％患者同时合并糖尿病，亚组分析结果显示，糖尿病组患者同样获益。 2004年ACC/AHA发布的ST段抬高心梗治疗指南中明确指出：对已经接受ACEI治疗，左室射血分数≤40％，有心力衰竭的症状或糖尿病伴ST段抬高型心梗病人，如果没有明显肾功能不全（男性：肌酐≤2．5mg／dl；女性肌酐≤2．0／dl）或高血钾（钾≤5．0mEq／L），则应该接受长期醛固酮受体拮抗剂治疗。 Hayashi等报道：134名急性前壁心肌梗死患者血运重建后，随机接受螺内酯和安慰剂（全部合用ACEI），一个月后，螺内酯组：LVEF升高，LVEDVI下降，经心脏抽取的血醛固酮水平明显降低，前胶原皿类氨基末端肽水平明显降低，证实：螺内酯合用ACEI能够抑制心梗后的心脏重塑，减少心肌的纤维化，且螺内酯合用ACEI优于单用ACEI，螺内酯能够抑制心脏产生的醛固酮。 五、醛固酮受体拮抗剂的药代动力学效应 醛固酮工类受体或盐皮质激素Ⅰ类受体措抗剂目前有二种：螺内酯和依普利酮（eplerenone）。 螺内酯是一个竞争性醛固酮受体拮抗剂或脂溶性保钾利尿剂，吸收完全，生物利用度达60％～70％，蛋白结合力＞90％，半衰期1．3～1．4小时，需10～48小时达到最大作用，其活性代谢产物坎利酮或坎利酸半衰期约17～22小时。缓释剂型坎利酮半衰期13～24小时。螺内酯排泄途径：肝脏，胆汁和肾脏，以原型从肾脏排泄＜1％。老年人半衰期延长，清除率下降。 螺内酯与醛固酮受体结合形成复合物，使受体失活，阻止肾小管对钠的重吸收，以及钾和氢的分泌，在高醛固酮血症的病人，这一作用特别明显。因此，存在诱发高钾血症和酸中毒的危险，同时，螺内酯及其代谢产物有抗雄性激素和激活黄体酮的作用。副作用主要表现为高钾、肾功能不全，男子女性乳房增生等。 依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗剂，它以一个甲氧碳基团替代螺内酯上的17-a硫代乙酰基团，并在9a、11-a引入环氧基团，与螺内酯比较，依普利酮对雄性激素受体及黄体酮受体的亲和力较低。离体实验中依普利酮与盐皮质激素受体的亲和力低于螺内酯10～20倍，人体研究中，依普利酮的作用可达到螺内酯的50％～75％。依普利酮对盐皮质激素受体的半抑制浓度为360nmol／L，但对雄激素、黄体激素、雌激素受体半抑制浓度却大于10000nmol／L，因此，依普利酮有较高的选择性。口服后，1．5小时达到峰浓度，吸收不受食物的影响，口服的生物利用度尚不清楚，依普利酮主要通过细胞色素P450同工酶3A4代谢，消除半衰期约为4～6小时，约50％的依普利酮与血浆蛋白质结合，主要是a1酸性糖蛋白结合，分布容积约为43～90L，血浆清除率为10L／h。 依普利酮100mg／d时，大于 65岁的老年人与中青年比较，峰血药浓度增加22％，血药浓度曲线下面积增加45％。肾功能不全时，峰血药浓度和血药浓度曲线下面积增加，且不能通过血液透析排除。肝功能不全时，血药浓度也升高。不宜与其他保钾利尿剂合用，禁止补钾。不宜与通过CYP3A4代谢的药物合用，如酮康唑引起血药浓度曲线下面积增加5倍，维拉帕米、红霉素、大扶康、沙奎那等引起依普利酮血药浓度曲线下面积增加两倍。 副作用：依普利酮持续应用＞6个月时，男子女性乳房的发生率0．7％，乳房痛1．3％，女性阴道出血0．8％。依普利酮50mg／d：胆固醇增高0．4mg／dl，甘油三酯增高7．1mg／dl，血肌酐增高0．01mg／dl。0．66％的服药者发生血清转氨酶增高，没有肝衰竭的报道。QT间期无影响。肾功能不全、糖尿病和微量蛋白尿的病人高钾血症发生率增加，基础肌酐清除率分别为＞100ml／min，70～100ml／min，＜70mg／dl时，高钾血症发生率约为：2．6％，5．6％，10．4％。 六、醛固酮合酶抑制剂 过度表达肾素和血管紧张素Ⅱ转基因动物，发生高血压和心脏、肾脏损害，醛固酮合酶抑制剂FAD286以及肾上腺切除术明显降低死亡率，降低循环和心肌醛固酮水平，减轻血管紧张素Ⅱ诱发的器官损害，如心脏肥厚、蛋白尿、以及心脏和肾脏的细胞浸润、基质沉积等。

依普利酮可延长心衰患者生命
    美国专家的近期研究结果表明，强心药依普利酮(eplerenone)还有助于延长发作心脏病后充血性心力衰竭患者的生命。有关研究报告日前已发表在《循环》杂志上。

依普利酮是Pfizer 研制生产的一种抗高血压药物，其作用机制是通过拮抗醛甾酮而缓解心脏病发作，后者是一种重要的血管收缩激素。Emory大学医学院的医学教授William S. Weintraub等指出，心脏病发作后大约有22%的男性和46%的女性患者的心脏会由于继发性心力衰竭而无力泵送出足够的血液，使之在随后的一个月内发生死亡或再次发作心脏病的危险加倍。专家们在该项涉及到6,600多例患者的研究中发现，与接受其他药物治疗者相比，接受依普利酮治疗的患者不仅与心脏病相关的死亡率更低，而且因其他心血管异常而住院的也更少。此外专家们还特别强调，采用依普利酮治疗的药费每月可减少100多美元，因而有理由在其他一些与心力衰竭相关的治疗中用作辅助处理。

依普利酮治疗高血压研究进展

【摘要】
新近面市的新型选择性醛固酮受体阻滞剂依普利酮，具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等优点，并可逆转或减轻醛固酮对心血管的许多不利影响，诸如血管炎症和坏死、血管内皮损伤、心脏和血管纤维化、左心室肥厚、充血性心力衰竭、心律失常和微量蛋白尿等， 对控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压的预后等均具有重要意义。
关键词
依普利酮
高血压/药物治疗
     
　　新近的研究发现，醛固酮对心血管有许多不利影响，诸如血管炎症和坏死、血管内皮功能损伤、纤维蛋白溶解降低、心脏和血管纤维化、高血压、左心室肥厚、充血性心力衰竭和心律失常等
［1～3］
，阻滞醛固酮的这些不利作用可明显提高治疗学意义。依普利酮（Eplerenone）是 新型选择性醛固酮受体阻滞剂（SAB），与雄激素和黄体酮受体相互作用极小，每日口服1次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善2型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。依普利酮的面市，对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方同均具有重要意义。本文就依普利酮治疗高血压的临床研究进展综述如下。
   
　　1 药动学和药效学

　　依普利酮竞争性拮抗醛固酮受体，主要通过CYP4503A4代谢为无活性的代谢产物而清除。在体内的清除半衰期为4～6h，血浆清除率为10L/h、分布容积为43～90L、约50%与血浆蛋白结合，主要为a 1 糖蛋白酸。依普利酮100mg/d的药物动力学男女相仿。与18～45岁者比较，65岁者的依普利酮峰值浓度和浓度曲线下面积分别增加22%和45%，黑人分别比白人低22%和26%，肾功能不全者的峰值浓度和浓度曲线下面积均有所增加，血液透析不能清除。依普利酮口服后1.5h达到峰浓度，其吸收不受食物影响，口服25mg/d就可显著降低临床和动态收缩压，其降压效果呈剂量依赖性，100mg/d时降低收缩压的效果最显著
［4，5］
。
   
　　2 临床降压效果及耐受性

　　2.1 单药降压效果及耐受性 Weinberger等
［6］
进行的多中心双盲安慰剂对照研究，在409例轻、中度高血压患者中评价了依普利酮50、100和400mg，1次/d;25、50和200mg，2次/d或安慰剂的降压效果、安全性和耐受性。与安慰剂比较，两种剂量的依普利酮均能显著降低坐位和立位血压（P<0.05）和平均24h动态血压（P<0.05）。副作用发生率与安慰剂相似，其安全性和耐受性均良好。White等
［5］
的双盲安慰剂对照研究，给予依普利酮25、50、100和200mg/d，治疗12周。与安慰剂比较，依普利酮25mg/d就可显著降低临床和动态收缩压，其降压效果呈剂量依赖性，100mg/d时降低收缩压的效果最显著。24h平均血压，依普利酮组下降6.4/4.4～10.3/5.7mm/Hg，安慰剂组仅下降1.3/0.8mmHg。副作用发生率与安慰剂组相仿。Burgess等
［7］
对385例轻、中度高血压患者的多中心、开放标签、非对照研究，给予依普利酮50～200mg/d，治疗14 月。74.4%的患者血压控制达标（<140/90mmHg），其中44.8%单用依普利酮，30%需加用其他抗高血压药。Saruta等
［8］
进行的多中心、双盲、安慰剂对照、平行组和剂量校正研究，在193例原发性高血压患者中评价了依普利酮的疗效和安全性。患者接受安慰剂或依普利酮50、100或200mg/d，治疗8例，8周后，与安慰剂组比较，依普利酮组的收缩压显著降低（P≤0.0022），而且耐受良好。上述研究结果表明，新型选择性SAB依普利酮的单药降压效果显著，其安全性和耐受性均良好。
   
　　2.2 联合用药的降压效果 Krum等
［9］
对以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）难以控制的341例高血压患者，加用依普利酮50～100mg/d或安慰剂治疗8周。治疗8周后，平均收缩压降低，依普利酮加ARB组为16.0±1.37mmHg、安慰剂加ARB组为9.2±1.41mmHg;依普利酮加ACEI组为13.4±1.35mmHg、安慰剂加ACEI组为7.5±1.31mmHg。平均舒张压降低，依普利酮加ARB组为12.7±0.81mmHg、安慰剂加ARB组为9.2±1.41mmHg;依普利酮加ACEI组为9.9±0.88mmHg、安慰剂加ACEI组为9.3±0.83mmHg。两组的不良反应发生率差异
无显著性。另有研究
［10］
显示，与安慰剂相比，依普利酮与ARB联合应用可显著降低血压（P<0.05～P<0.001）。Pitt等
［11］
双盲随机研究中，对202例伴左室肥厚（LVH）的高血压患者给予依普利酮200mg/d、依那普利40mg/d或依普利酮200mg/d加依那普利10mg/d，治疗8周。与基线值比较，收缩压/舒张压降低，依普利酮组为23.8/11.9mmHg;依那普利组为24.7/13.4mmHg;依普利酮加依那普利组为28.7/14.4mmHg。与单用依普利酮相比，收缩压 显著（P=0.048）。依普利酮控制血压和减轻LVH与依那普利的效果相仿，两种药物联用的效果比单用更佳。
　　2.3 与其他抗高血压药物比较
    2.3.1 与沙坦类比较 Flack等
［12］
对551例轻中度高血压患者随机双盲给予依普利酮50mg/d或氯沙坦50mg/d或安慰剂治疗16周，主要终点是平均舒张压的变化。与基线血压比较，依普利酮降低舒张压的效果显著优于氯沙坦和安慰剂（P<0.001）。降低收缩压的效果也优于安慰剂和氯沙坦。该研究发现，在高肾素患者中依普利酮的降压效果与氯沙坦相仿，而在低肾素患者中依普利酮则比氯沙坦更有效。
   
　　2.3.2 与ACEI比较 Williams等
［13］
在499例1～2期高血压患者中比较了依普利酮和依那普利的降压效果和耐受性，舒张压为主要终点，随访6～12个月。治疗6个月、12个月时，降压效果两组的降压效果差异无显著性。单药治疗6个月时，每组约2/3的患者血压正常。两药均可减基线时尿蛋白增高者的蛋白尿，但依普利酮（61.5%）的效果比依那普利（25.7%）更显著（P=0.01）。两药的耐受性相仿。依那普利组咳嗽发生率较高，两药的高钾血症发生率均<1%。该研究表明，依普利酮单药治疗1～2期高血压与依那普利一样有效，且耐受良好，在减轻蛋白尿方面依普利酮的效果更佳。
   
　　2.3.3 与钙拮抗剂比较 White等
［14］
比较了依普利酮和氨氯地平对临床血压、脉压、动态血压的疗效。研究对象为269例≥50岁的高血压患者，随机 依普利酮（组）50～200mg/d和氨氯地平（组）2.5～10mg/d，治疗24周。临床收缩压的降低，依普利酮组为20.5±1.1mmHg，氨氯地平组为20.1±1.1mmHg;临床舒张压降低，依普利酮组为4.5±0.7mmHg，氨氯地平组为6.9±0.7mmHg（P=0.014）。脉压降低，依普利酮组为15.9mmHg，氨氯地平组为13.4mmHg。Hollenberg等
［15］
对收缩期高血压患者随机分为依普利酮（组）50～200mg/d或氨氯地平（组）2.5～10mg/d，治疗24周。以生活质量问卷方法评定症状痛苦指数。收缩压降低，两组无差异。生活质量分析显示，基线时两组的症状痛苦指数差异无显著性;治疗24周后，依普利酮组减轻症状痛苦的效果显著优于氨氯地平（P=0.03）。依普利酮组的踝部肿胀、体重增加、夜尿、尿量增加和呼吸短促等显著较氨氯地平组少（P<0.001）。该研究提示，虽然依普利酮降低收缩压的效果与氨氯地平相仿，但耐受性则显著好于后者。
   
　　3 对某些并存疾病的影响

　　3.1 对左室肥厚和心力衰竭的影响 Pitt等
［11］
的双盲随机研究显示，与基线值比较，依普利酮治疗后LVH重量减轻14.5±3.36g。Pitt等
［16］
进行的双盲安慰剂研究评价了依普利酮对伴有左心室功能障碍和心力衰竭的急性心肌梗死患者发病率和病死率的影响。患者分为依普利酮组（3319例）优化内科治疗加依普利酮25～50mg/d，对照组（3313例）优化内科治疗加安慰剂，平均随访16个月。依普利酮组随访期间死亡者（P=0.008）、死于心血管疾病者（P=0.005）均显著少于对照组;与对照组相比，依普利酮组的心脏性死亡、因心血管事件住院率（P=0.002）、总死亡率和总住院率（P=0.02）、心脏猝死率（P=0.03）等亦显著降低。依普利酮组高钾血症发生率显著高于对照组为（P=0.002），该研究提示，依普利酮加优化内科治疗可显著降低伴有左心室功能障碍和心力衰竭的急性心肌梗死患者住院率和病死率。
   
　　3.2 对微量蛋白尿的影响
有研究
［14］
在≥50岁高血压患者中比较了依普利酮和氨氯地平对微量蛋白尿的影响。依普利酮（组）50～200mg/d和氨氯地平（组）2.5～10mg/d，治疗24周。基线时白蛋白>30mg/肌酐g的微量蛋白尿患者，治疗24周后尿白蛋白/肌酐比率依普利酮组降低52%，氨氯地平组降低10%（P=0.04）。虽然依普利酮降低老年收缩期高血压患者的收缩压和脉压的效果与氨氯地平相仿，但减轻蛋白尿方面却优于氨氯地平。Williams等
［13］
在499例1～2期高血压患者中比较了依普利酮和依那普利减轻蛋白尿的效果。基线时尿蛋白增高者，两药均可减轻蛋白尿，但依普利酮（61.5%）的效果比依那普利（25.7%）更显著（P=0.01）。这些资料表明，有微量蛋白尿的高血压患者选用依普利酮更有益处。
　　4 不良反应

　　依普利酮的主要不良反应为高钾血症、男性乳房女性化、乳房疼痛等。2型糖尿病和微量蛋白尿患者应用依普利酮200mg/d时，高钾血症的发生率为33%，依普利酮和依那普利合用时高钾血症的发生率高达38%。持续时间>6个月对照研究显示，男性中男性乳房女性化、乳房疼痛或两者皆有者分别为0.7%、1.3%和1.6%。随访平均24个月发现，男性乳房女性化、乳房疼痛的发生率为10%。大剂量应用依普利酮时（400mg/d），可使血清胆固酮和甘油三酯和肌酐呈剂量依赖性轻度升高，血清钠降低，约0.66%的患者有血清转氨酶升高，但迄今无依普利酮引起肝衰竭的报告
［4，16］
。
   
　　5 剂量和用法

　　依普利酮的常用剂量应为50～200mg/d，老年或肾功能不全患者的依普利酮峰值浓度和浓度曲线下面积均增加，故这些患者的起始剂量应从25mg/d开始。根据个体情况，逐渐增加药量。由于依普利酮可能使血钾升高，故应避免与补钾药物或保钾利尿药（诸如阿米洛利、三氨苯蝶啶等）联合应用。依普利酮主要通过CYP3A4代谢，与该酶效抑制剂合用时可出现高钾血症的危险。故亦应避免与该酶的抑制剂和增加依普利酮浓度曲线下面积的药物（酮康唑、维拉帕米、红霉素、氟氯唑）联合应用
［4］
。
   
　　6 结语

　　随着动物实验和临床研究的不断进展，血浆醛固酮增高对人体的不利影响越来越清晰。虽然ACEI和ARB治疗初期可降低血浆醛固酮水平，但长期治疗时则可发生醛固酮回弹或称为“逃逸”。因此，醛固酮受体阻滞剂对于降低高血压患者靶器官进行性损害的危险来说非常重要。近年的大量临床研究证实，依普利酮除具有良好的抗高血压作
用外，并可逆转或减轻醛固酮对心血管系统的许多不利影响。此外，依普利酮即无钙拮抗剂常见的踝部水肿、ACEI常见的持久干咳等副作用，亦无螺内酯常见的雌激素样不良反应。依普利酮的这些优点，对于增加高血压患者的治疗顺从性，提高生活质量大有益处。
   
　　参考文献

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